Особенности биологического действия инкорпорированных радионуклидов

Изучение действия ионизирующего излучения на живые организмы началось практически с момента открытия рентгеновского излучения. Основная масса работ посвящена влиянию внешнего облучения, и к настоящему времени оно хорошо изучено. Однако на пути развития атомной энергетики возникли ситуации распространения радионуклидов в окружающей среде и миграции их по пищевым цепям. Авария на Чернобыльской АЭС поставила трагический эксперимент, где преобладающим оказалось не внешнее, а внутреннее облучение.

Поступающие внутрь организма радионуклиды распространяются в тканях и жидкостях организма и являются источниками длительного облучения. Это вызывает более тяжелые поражения, чем однократное внешнее воздействие в той же дозе. При попадании в организм больших количеств радионуклида развивается картина острого лучевого поражения, особенности которого определяются видом и свойствами конкретного элемента. Равномерно распределяющиеся радионуклиды, такие, как натрий и фосфор, вызывают типичную острую лучевую болезнь, не отличающуюся от таковой при внешнем облучении. При проникновении в организм органотропных радионуклидов развивается картина общей лучевой болезни, но с преимущественным поражением ткани, где дозовая нагрузка была максимальна.

Другой особенностью биологического действия инкорпорированных радионуклидов является то, что в отличие от внешнего облучения при внутреннем организм активно участвует в формировании тканевых доз. Это обусловлено особенностями метаболизма ткани и ее транспортных механизмов, ответственных за накопление и выведение радионуклида. Так, ¹³⁷Cs обладает способностью почти полностью повторно всасываться из кишечника, что создает условия для длительного циркулирования его в организме и, следовательно, значительно усугубляет тяжесть поражения.

Ионизирующая радиация, воздействуя на организм, обладает уникальной способностью влиять на все процессы жизнедеятельности живой системы, инициировать во всем облученном объеме тканей свободнорадикальные реакции окисления липидов. Определяя радиационное поражение организма как один из видов стресса, при анализе литературных данных и результатов собственных исследований авторы выделяют первичные этапы стресс-реакции, вычленяют активацию ПОЛ как первичное звено стресса и рассматривают последующую гиперсекрецию катехоламинов и глюкокортикоидов как реакцию организма с отрицательной обратной связью, направленную на противодействие окислительному сдвигу, вызванному стрессором. Сложный комплекс изменений, развивающийся в организме в ответ на воздействие ионизирующего излучения, во многом определяется и функциональным состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Усиление функции надпочечников рассматривают как защитную реакцию организма, направленную и на торможение свободнорадикальных реакций, ограничение структурно-метаболических изменений в биологических мембранах. Степень изменений системы ПОЛ, в том числе и во времени, зависит не только от силы и природы повреждающего фактора, но и от устойчивости организма к стрессу (от вида, возраста, пола и т.д.).

Продолжительное напряжение компенсаторно-восстановительных процессов, характерное для облученного организма и требующее дополнительных резервов, может привести к срыву функциональной деятельности нейроэндокринной системы, изменению гормонального гомеостаза в сторону преобладания прооксидантных продуктов и систем. Этому способствует истощение систем антиоксидантной защиты в результате недостаточного поступления экзогенных и усиленного расходования эндогенных антиоксидантов. Изменение скорости органного кровотока, которое отмечают на начальных стадиях стресса, также вызывает усиление процесса ПОЛ. Следовательно, благоприятные условия для последующей активации свободнорадикального окисления липидов создаются уже в период ингибирования процесса. Отмечают также, что заболевания у больных из загрязненных районов принимают более тяжелый и затяжной характер, труднее поддаются лечению.

 

3.2.2. Биологическое действие инкорпорированного J¹³¹

Биологическая эффективность радиоизотопов йода зависит от их физико-химических свойств, определяющих величины поглощенных доз на единицу поступающей в организм активности, времени их формирования и характера распределения. До инкорпорации нуклида в щитовидной железе он некоторое время с кровью проходит через все органы в ткани. А также, включившись в тиреоидные гормоны, он с ними также циркулирует по организму. Однако информации о влиянии ¹³¹I на другие органы и ткани значительно меньше, чем о непосредственном влиянии радионуклида на щитовидную железу.

Радиоактивный йод избирательно накапливается в щитовидной железе. Так, при пероральном поступлении ¹³¹1 в количестве 37 кБк в щитовидной железе взрослого человека создается тканевая доза, равная 2,1 Гр. Имеет значение и масса органа. В меньшей по массе железе тканевая доза значительно выше. Депонирующийся ¹³¹1 в щитовидной железе концентрируется в ее центральной части, локализуясь в коллоиде и фолликулах эпителия. Более 90% изотопа находится в связанном с белком состоянии и входит в состав моно-, дийодтирозина (примерно 53%) и тиронинов (примерно 40%).

При воздействии радиации на щитовидную железу развивается тиреоидит, гипотиреоидизм, доброкачественные и злокачественные опухоли. Изменения в щитовидной железе, связанные с гипотиреоидизмом, обусловлены дегенерацией и фиброзом тонких сосудов и межфолликулярной стромы, а также вторичной дегенерацией фолликулярного эпителия. Проведенное обследование лиц, находившихся в зоне ЧАЭС после аварии и получивших сравнительно небольшие дозы общего облучения (5 сГр и выше), выявило нарушение функции гипофизарно-тиреоидной системы с повышением заболеваемости щитовидной железы, в том числе изменением метаболизма кальция и развитием опухолей щитовидной и паращитовидных желез.

Аналогичный всплеск заболеваемости раком щитовидной железы выявлен ранее у лиц, перенесших атомную бомбардировку и получивших сравнительно небольшую общую дозу облучения. У животных, содержавшихся в зоне ЧАЭС в послеаварийный период, также выявлены нарушения функции щитовидной и паращитовидных желез при общем облучении в несколько сГр. У этих животных развивались атрофические, дистрофические и гиперпластические процессы в ткани желез, сопровождавшиеся нарушением их функции.

Большое значение в развитии поражения щитовидной и паращитовидных желез у лиц, находившихся во время аварии и в ранние сроки после нее в зоне рассеяния радионуклидов, принадлежит радиоактивным изотопам йода. Среди них наибольшее значение в развитии радиобиологического эффекта отводится йоду-131. Это связано, во-первых, со значительным количеством данного изотопа в продуктах выброса из зоны реактора (50–60%), а во-вторых, с тем, что йод-131 является одним из наиболее долгоживущих (8 сут. период полураспада) и поэтому формирует значительную долю дозы облучения в основном на щитовидную железу. В частности, при сравнении действия йода-131 и йода-125 было установлено, что поглощенная доза от йода-131 в 5–6 раз выше, чем от йода-125. Содержание долгоживущего изотопа йода-129 в выбросах из реактора ничтожно, столь же мала и доля облучения, получаемая от него.

Йод является тиреотропным элементом вследствие того, что он необходим для синтеза тиреоидных гормонов – тироксина (Т₄) и трийодтиронина (Т₃), важнейших гормонов, регулирующих рост и развитие организма, обеспечивающих жизнедеятельность организма и постоянно присутствующих в различных количествах в его тканях и жидкостях. Суточная потребность в йоде для человека составляет 2–4 мкг/кг массы, т.е. в среднем 200 мкг для взрослого человека. Общее количество йода в организме достигает 20–30 мг, причем третья часть его сконцентрирована в щитовидной железе, а остальное количество примерно равномерно рассредоточено по всем тканям.

Организмы человека и животных 90% йода получают с пищей. При этом основным источником его поступления является растительная пища. В районах эндемического зоба содержание йода в пищевых продуктах существенно ниже, чем в других, неэндемичных по зобу регионах. Следует отметить, что поступивший с питьевой водой йод в его балансе в организме составляет ничтожную долю. Поступая с продуктами питания, йод быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Уже в течение 1 часа слизистой оболочкой желудка и верхнего отдела кишечника поглощается около 99% поступившего йода. Всосавшись в кровь, йод содержится там в количестве менее 1% от всего иода, содержащегося в организме. При этом йод находится в двух видах: неорганический йод (чаще всего в виде KI или Nal) и белковосвязанный йод. Органический йод содержится в значительно большем количестве и представлен в виде Т₃ и Т₄, участвующих в регуляции разнообразных функций в организме. Накопление йода в щитовидной железе происходит сравнительно быстро. Уже через 2 часа после введения йода в щитовидной железе фиксируется около 10%, а через 24 ч – около 30% от поступившего в организм элемента. Избирательно фиксируясь и активно включаясь в синтез тиреоидных гормонов (ТГ), йод достигает в щитовидной железе концентрации в 10000 раз более высокой, чем его концентрация в цельной крови. Наряду с органически связанным йодом в ткани щитовидной железы определяется около 7% неорганического йода, за счет которого пополняется потеря элемента при выведении в кровь тиреоидных гормонов. В обычных условиях щитовидная железа ежесуточно выделяет от 55–70 до 200–400 мкг йода в составе ТГ. Это же количество гормонов ежесуточно распадается в процессе катаболизма в тканях. Тем не менее, основное количество йода щитовидная железа поглощает из йодидов, а не из продуктов распада ТГ. Следовательно, поступивший в организм йод и его радиоактивные изотопы активно включаются в метаболизм тиреоидных гормонов и достаточно длительное время оказывают воздействие на окружающую ткань, прежде всего на ткань щитовидной железы, вызывая ее повреждение с последующим изменением функции. При использовании высоких активностей изотопа йода-131 (4 мкКи/г) происходит распад ткани щитовидной железы с заменой тироцитов соединительнотканными элементами. При этом повреждаются и паращитовидные железы, получающие около 50% поглощенной дозы щитовидной железой. Сопровождающий облучение распад ткани приводит к снижению функции, а в последующем и к полному выключению щитовидной железы. При получении более низкой дозы на щитовидную железу (5 Гр и менее) имеет место постепенное снижение гормонообразующей функции. При этом в щитовидной железе образуются молекулярные сшивки продуктов пероксидации тироидной ткани с мембранными белками, что, вероятно, является причиной нарушения йодфиксирующей функции щитовидной железы. Изотопы йода оказывают бластомогенное действие на ткань щитовидной железы при дозе 1-2 Гр, а также приводят к нарушению иммуноферментных реакций у плодов тех беременных животных, которые получали йод-131. Защитным эффектом для щитовидной железы от изотопов йода обладают тиреостатические препараты. Снижают поглощенную дозу в щитовидной железе йодиды, притом наибольшей эффективностью обладает KI.

К настоящему времени накоплен большой клинический и экспериментальный материал о действии ¹³¹1 на организм. Однако значительная часть исследований касается непосредственного влияния радионуклида на щитовидную железу. Значительно меньше информации о реакции в других тканях и органах на поступление ¹³¹1. Тем не менее, до инкорпорации нуклида в щитовидной железе он некоторое время с кровью проходит через все органы и ткани. Кроме того, включившись в тиреоидные гормоны, он с ними также циркулирует по организму. Сведения о нарушении биохимических процессов в ответ на инкорпорированный ¹³¹1 немногочисленны и фрагментарны. В уровне холестерина наблюдалась фазность изменений в ответ на поступление радионуклида. С ростом поглощенной дозы фаза снижения концентрации холестерина сменялась восстановлением и повышением его в крови.

3.2.3. Биологические эффекты при внутреннем облучении ^I37Cs

Так как ¹³⁷Cs является компонентом антропогенного загрязнения окружающей среды, то он представляет наибольший интерес с практической точки зрения. После аварии на ЧАЭС произошел выброс и рассеивание ¹³⁷Cs в значительном количестве и на большие территории. ¹³⁷Cs, относясь к одновалентным щелочным катионам, в организме животных и человека конкурирует с натрием (Na⁺) и калием (К⁺), что также является причиной интереса изучения его влияния на организм.

Находясь в растворенной форме, ¹³⁷Cs практически полностью всасывается из кишечника и легких. Цезий относительно равномерно распределяется в организме: 80% накапливается в мышечной ткани, около 10% в костях, остальная часть в других органах и тканях. Выводится нуклид в основном с мочой (90%) и калом (10%). Цезий хорошо проникает через плацентарный барьер и поступает в плод. В лактационном периоде он находится в молоке. Обмен цезия в детском организме протекает значительно интенсивней, чем у взрослых. Период полувыведения ¹³⁷Cs из организма младенцев составляет 25 суток, для детей младшего возраста – 35 суток.

Если же в организм поступает несколько радионуклидов, то в нем формируется наиболее сложная картина повреждений и адаптационных реакций. Цезий относится к высокотоксичным радионуклидам

Длительное пероральное введение крысам в течение 720 суток ¹³⁷Cs в количестве 0,92 кБк/г приводило к изменениям содержания лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов. Кратковременная фаза стимуляции форменных элементов периферической крови, наблюдаемая в ранние сроки, относительно быстро сменялась фазой начального угнетения. К пятому месяцу лейкопения носила выраженный характер и была обусловлена в основном лимфопенией. У отдельных животных в отдаленные сроки наблюдения развивались лейкемоидные реакции с повышением общего числа лейкоцитов.

Отмечены качественно-структурные нарушения форменных элементов, увеличивалось содержание гиперсегментированных нейтрофилов, двухъядерных лимфоцитов и моноцитов. Присутствовали клетки с кариорексисом и хроматинолизом ядра. Постепенно снижалось абсолютное число миелокариоцитов костного мозга. Угнетался как миелобластический, так и эритробластический росток. Однако элементы красной крови страдали меньше. В основе всех морфологических изменений лежат нарушения под влиянием радионуклидов биохимических процессов в организме. Показано, что воздействие радиационного фактора сопровождается повышенным распадом нуклеиновых кислот и нуклеопротеидов. Инкорпорированный ¹³⁷Cs оказывал влияние и на обмен холестерина. Известно, что холестерин и его производные входят в состав мембран, где выполняют важные функции. Уровень этого липида в организме человека и животных строго контролируется, и несмотря на колебания его в пище, концентрация в крови не падает ниже 120–150 мг%.

При длительном поступлении ¹³⁷Cs изменения в содержании холестерина носят фазовый характер. В начальный период отмечается снижение этого метаболита, затем он восстанавливается, и только на поздних стадиях эксперимента количество его превышало контрольные цифры.

Хроническое поступление ¹³⁷Cs приводило к нарушению обмена нейромедиаторов. В течение первого месяца от начала поступления нуклида (0,925 кБк и 0,185 кБк/г) возрастало содержание ацетилхолина и сохранялось на протяжении 24 месяцев эксперимента. Прослеживается прямая зависимость эффекта от дозы облучения. В первые 2–3 месяца наряду с увеличением синтеза ацетилхолина наблюдается и повышенный его распад, т.к. активность холинэстеразы в этот период также выше контрольных значений. Следовательно, первый этап в действии радионуклида связан с преобладанием синтеза нейромедиатора. В дальнейшем происходит стойкое торможение активности фермента.

Аналогичные нарушения развивались и в обмене гистамина. Ингибирование гистаминазы начиналось практически в те же сроки, что и холинэстеразы, но уровень угнетения ее был несколько меньше.

3.2.4. Комбинированное действие инкорпорированных Cs¹³⁷ и J¹³¹

Разрушение активной зоны 4-го реактора ЧАЭС привело к выбросу в атмосферу широкого спектра радионуклидов. Кроме «горячих» частиц преобладающее рассеивание составило для йода приблизительно 10 миллионов кюри, а общая активность выброшенного цезия – около 2 миллионов кюри.

Поступление в организм нескольких радионуклидов с различной тканевой и органной специфичностью формирует в нем более сложную картину повреждений и адаптационных реакций.

Показано, что в отдельности ¹³¹1 и ¹³⁷Cs обладают сильным гонадотоксическим эффектом. Однако ¹³⁷Cs действует непосредственно на клеточные структуры семенников, а ¹³¹1 влияет опосредованно через щитовидную железу, которая функционально тесно связана с репродуктивной системой. При комбинированном действии этих радионуклидов происходило усиление гонадотоксического эффекта.

Введение внутримышечно ¹³¹1 приводило к нарушениям перекисного окисления липидов. Через 6 месяцев после воздействия йодом отмечалось снижение интенсивности процессов ПОЛ в печени и почках. Цезий замедлял ПОЛ в печени, а в почках различия были статистически недостоверны. После совместного введения радионуклидов в ткани почки отмечалось достоверное усиление ПОЛ, а в печени ответ носил менее выраженный характер. Изменения в содержании продуктов ПОЛ зарегистрированы и в других тканях – сердечной и скелетной мышцах, селезенке и надпочечниках.

Спустя год после внутреннего облучения ¹³¹1 совместно с ¹³⁷Cs отмечено повышение уровня холестерина, ЛПОНП и ЛПНП, а также достоверное повышение индекса атерогенности.

ГЛАВА 3.3. МЕХАНИЗМ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИИ