Лимфопролиферативные болезни

 

Лимфомы кожи – клинически и морфологически неоднородная группа болезней, основой патологического процесса при которых является первично возникающая в коже злокачественная пролиферация лимфоцитов.

 

Установлена гетерогенность злокачественных лимфом в зависимости от вида пролиферирующего лимфоцита, его принадлежности к определенной популяции и субпопуляции.

Распределение лимфоцитов в коже по фенотипу у больных с лимфомами такое же, как и у здоровых: Т-лимфоциты локализуются преимущественно в эпидермисе и верхних слоях дермы, а В-лимфоциты в средних и глубоких слоях дермы. Соответственно Т-клеточные опухоли в основном занимают верхние слои дермы, а В-лимфопролиферативные процессы возникают в глубоких слоях дермы и не носят эпидермотропный характер. Количество кожных Т-клеточных лимфом (ТКЛ) существенно превосходит количество В-клеточных лцмфом (ВКЛ); Т-лимфомы составляют 65% всех вариантов злокачественных лимфом кожи, В-лимфомы – 25% и неклассифицируемые лимфомы – 10%.

Наиболее часто ТКЛ регистрируются у пожилых людей, хотя отмечаются единичные случаи заболевания даже у детей. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины.

Этиология и патогенез. Этиология заболевания не выяснена. В качестве этиологического фактора развития ТКЛ кожи в настоящее время рассматриваются ретровирусы, подобные лимфотропному вирусу человека I типа (НТVL-I), который вызывает Т-клеточную лейкемию взрослых. Развитие наиболее часто встречаемой формы ТКЛ – грибовидного микоза – связывают с ретровирусом С, который обнаруживается у больных в коже, периферической крови, клетках Лангерганса. Антитела к НТVL-I выявляются у многих больных грибовидным микозом.

Возможна роль наследственных факторов. Например, антигены гистосовместимости В-5 и В-35 часто встречаются у больных лимфомами кожи высокой степени малигнизации, А-10 – лимфомами, протекающими менее агрессивно, а В-8 – преимущественно у пациентов эритродермической формой грибовидного микоза.

Длительно протекающие хронические дерматозы, такие как нейродермит, атопический дерматит, псориаз и др., способствуют длительной персистенции лимфоцитов в воспалительных инфильтратах, что на фоне воздействия факторов промоции в условиях нарушения иммунного надзора может способствовать появлению клона злокачественных лимфоцитов и, таким образом развитию злокачественного пролиферативного процесса.

Определенное значение в генезе лимфом играют ионизирующая радиация, УФ-излучения, различные химические соединения, обладающие канцерогенными свойствами, и некоторые аллергены. Перечисленные факторы могут привести к появлению клона «генотравматических» лимфоцитов за счет активации протоонкогенов или инактивации гена опухолевой супрессии и, таким образом, инициировать процесс малигнизации лимфоцитов.

Иммунопатологические реакции у вольных ТКЛ осуществляются в коже лимфоцитами и клетками микроокружения: кератиноцитами и клетками Лангерганса. Лимфоцитарные клетки имеют способность постоянно рециркулировать в кожу. Основной функцией этих клеток является элиминация антигенного материала. Уровень рециркуляции лимфоцитов при хронической антигенной стимуляции усиливается в 10 раз и более, что ведет к усиленному притоку лимфоцитов в кожу. С одной стороны, этот процесс полезен, так как лимфоциты участвуют в реакциях иммунной защиты, но с другой – повышается риск появления мутантного клона лимфоцитов.

При ТКЛ кожи отмечается преимущественная пролиферация Т-хелперных лимфоцитов, которые имеют функциональные и мембранные характеристики, подобные здоровым Т-хелперным лимфоцитам.

Это позволяет длительное время выполнять присущие им иммунологические функции. Кроме того, мембраны этих лимфоцитов экспрессируют лимфоцитарный антиген, ассоциированный с кожей, что способствует длительному аффинитету Т-хелперов к коже. Однако при увеличении массы опухолевого клона функциональные свойства лимфоцитов теряются, в частности лимфоцитарный функциональный антиген (LFА-1). Одновременно на клеточных мембранах лимфоцитов появляется ядерный антиген пролиферирующих клеток (Кi-67 – маркер злокачественности лимфоцитов), инактивируются гены опухолевой супрессии (Р-53). Эти факторы свидетельствуют о снижении противоопухолевого надзора, потере аффинитета, приводят к экспансии опухолевых клеток в глубокие слои дермы и часто во внутренние органы. В настоящее время выявлена особая роль в опухолевой трансформации и пролиферации Т-лимфоцитов (клеток микроокружения). клеток Лангерганса и кератиноцитов. Первые являются важным составным элементом макрофагальной системы кожи, которая в свою очередь входит в систему иммунного надзора. Основная функция этих клеток заключается в представлении антигенной информации Т-лимфоцитам. Кроме того, клетки Лангерганса способны влиять на дифференцировку и пролиферацию Т-лимфоцитов, стимулировать генерацию цитотоксических лимфоцитов. Эти функции клетки Лангерганса осуществляют за счет синтеза цитокинов, в первую очередь интерлейкина-6. При длительной антигенной, возможно вирусной, стимуляции происходит уменьшение числа клеток Лангерганса и снижение их функциональной полноценности, что нарушает иммунный надзор и, таким образом, приводит к выживанию и экспансии злокачественного клона Т-лимфоцитов. Известно, что кератиноциты в значительной степени усиливают активность клеток Лангерганса по «представлению» антигенов Т-лимфоцитам. Кроме того, они способны синтезировать цитокины, из которых наиболее функционально значимыми являются интерлейкин 1 (ИЛ-1). Установлено, что ИЛ-1 идентичен эпидермальному тимоцит-активирующему фактору (ЭТАФ) и способен активировать Т-лимфоциты. Именно с повышенной продукцией этого цитокина у больных ТКЛ связывают приток лимфоцитов к очагам поражения с последующим экзоцитозом в эпидермис вплоть до образования в нем микроабсцессов Потрие, а также пролиферацию лимфоцитов в дерме. Стимулированные ИЛ-1 лимфоциты синтезируют другой цитокин – ИЛ-2 (фактор Т-клеточного роста), который имеет ключевое значение в патогенезе ТКЛ кожи. Повышенную продукцию ИЛ-2 у больных с ТКЛ связывают также с поражением предполагаемым лимфотропным вирусом Т-хелперной субпопуляции лимфоцитов, что делает их способными к «бессмертному» росту.

Таким образом, процесс формирования ТКЛ кожи начинается с активации лимфоцитов под воздействием различных канцерогенных факторов и появления доминантного Т-клеточного клона. При его появлении в коже способность ее осуществлять противоопухолевый контроль в значительной степени варьирует, определяя динамику процесса у больных ТКЛ – от пятнисто-бляшечных очагов до развития крупных опухолей и летального исхода.

Классификация. Наиболее распространенной в Европе является модифицированная Кильская классификация, которая учитывает гистологические и цитологические параметры лимфом. В зависимости от динамики развития ТКЛ кожи, степени дифференцировки клеток опухоли и микроокружения они подразделяются на опухоли низкой (I), средней (II) и высокой (III) степени злокачественности.

Для диагностики ТКЛ кожи необходимо оценить тип высыпаний (пятна, бляшки, опухоли), скорость их появления, данные гистологических, цитологических, рентгенологических и томографических исследований, результаты клинических и биохимических параметров крови, состояние лимфатических узлов. Исследования костного мозга оправданы только в случаях нахождения опухолевых клеток в лимфатических узлах и/или в крови.

 

Т-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

 

Клиническая картина. Для ТК-ПК характерен полиморфизм высыпаний в виде пятен, бляшек, опухолей. Наиболее распространенной формой ТКЛ кожи является грибовидный микоз, в течении которого выделяют три формы: классическую, эритродермическую и обезглавленную. Каждая из этих форм имеет разную степень злокачественности, например; классическая характеризуется низкой или средней степенью злокачественности (ТКЛ I—II), а обезглавленная – высокой (ТКЛ-III).

 

Классическая форма грибовидного микоза по течению подразделяется на три стадии: эритематозно-сквамозную, инфильтративно-бляшечную и опухолевую. Клинически первая стадия напоминает экзему, себорейный дерматит, бляшечный парапсориаз. Высыпания могут существовать годами и спонтанно исчезать. Диагностическими критериями первой стадии является упорный, не проходящий несмотря на лечение зуд, необычность высыпаний, нехарактерных для доброкачественных дерматозов, возраст больных – обычно старше 50 лет. Во второй, инфильтративно-бляшечной стадии, очаги поражения формируются на месте ранее существовавших пятнистых высыпаний и видимо здоровой коже. Бляшки резко очерчены, имеют темно-красный цвет, с буроватым оттенком. Их консистенция напоминает «толстый картон». В этой стадии может быть лимфаденопатия. В третьей, терминальной стадии развития болезни, наблюдается появление безболезненных опухолей плотно-эластической консистенции желто-красного цвета. Вид таких опухолей часто напоминает шляпки грибов. Опухоли могут появляться повсеместно. Возникновение опухолей свидетельствует о начавшемся метастазировании малигнизированных лимфоцитов в лимфатические узлы и висцеральные органы. Следует отметить, что экстракутанные поражения являются менее характерными для грибовидного микоза, да и для всей группы ТКЛ кожи по сравнению с кожными В-клеточными лимфомами. Они варьируют от 15 до 100%, в среднем составляя 72%. Наиболее часто поражаются лимфатические узлы, селезенка, печень и легкие. Средняя продолжительность жизни больных с классической формой грибовидного микоза от момента постановки диагноза составляет 7,2-8 лет.

 

Эритродермическая форма грибовидного микоза и ее лейкемический вариант (синдром Сезари) характеризуются стремительным развитием эритродермни (1—2 мес), обычно без предшествующих высыпании, неукротимым зудом, отечностью, универсальной гиперемией, мощным крупнопластинчатым шелушением. Практически всегда сопровождаются ладонно-подошвенным гиперкератозом и диффузным поредением волос но всему кожному покрову. Все группы лимфатических узлов резко увеличены. Характерен резко выраженный лейкоцитоз – более 15 000—20 000 клеток в 1 мм, в лимфоцитограммах – не менее 10% клеток Сезари. Эти клетки представляют собой малигнизированные Т-хелперы, ядра которых со складчатой церебриформной поверхностью, с глубокими инвагинациями ядерной мембраны. Летальный исход наблюдается через 2—4 года.

 

Обезглавленная форма грибовидного микоза начинается внезапным появлением опухолей, без предшествующих высыпаний. Эта форма ТКЛК характеризуется высокой степенью малигнизании и расценивается как проявление лимфосаркомы. Летальный исход наступает в течение 1 года.

 

Гистологически основными диагностическими критериями грибовидного микоза на ранних стадиях являются акантоз с широкими отростками, гиперплазия и уплотнение базальных кератиноцитов, вакуольная дистрофия части базальных клеток, атипичные митозы в разных слоях эпидермиса, эпидермотропизм инфильтрата с проникновением лимфоцитов в эпидермис. В дерме определяются небольшие инфильтраты вокруг сосудов. Среди клеток инфильтрата наблюдаются единичные мононуклеарные клетки с гинерхромными ядрами – «микозные» клетки. Во второй стадии гистологическая картина становится более отчетливой.

Значительно усиливаются выраженность дермального инфильтрата и эпидермотропизм клеток инфильтрата, в результате чего в эпидермис проникают малигнизированные лимфоциты, образуя скопления в виде микроабсцессов Потрие. В третьей стадии акантоз может быть либо массивным, либо, наоборот, незначительным из-за атрофии эпидермиса. Усиливается инфильтрация эпидермиса опухолевыми лимфоцитами, которые формируют множественные микроабсцессы Потрие. Пролиферат занимает всю толщу дермы, проникая в подкожную-жировую клетчатку, и становится более мономорфным. Преобладают бластные формы лимфоцитов.

 

Лечение. ТКЛК на ранних стадиях, представленные пятнистыми и бляшечными высыпаниями, имеют относительно благоприятный прогноз с выживанием больных свыше 5 лет. В опухолевой стадии у больных с синдромом Сезари прогноз значительно ухудшается, средняя продолжительность жизни достигает не более 3 лет.

Лечение ТКЛ на ранних стадиях без лимфаденопатии осуществляется наружными кортикостероидами, фотохимиотерапией, электронно-лучевой терапией, интерлейкинами, ароматическими ретиноидами. Из кортикостероидных препаратов на ранних стадиях ТКЛ наибольшим терапевтическим эффектом обладают производные преднизолона, бетаметазона, дексаметазона.

Эффективность ПУВА-терапии метода основана на избирательном образовании ковалентных сшивок псораленов с ДНК в пролиферирующих Т-хелперных клетках, что тормозит их деление.

Методики: больные принимают перорально 8-метоксипсоралсн из расчета 0,6 мг/кт массы тела за 2 ч до облучения. За это время препарат успевает максимально накопиться в коже. Облучение проводится в зависимости от типа кожи начиная с 0.25-1.0 Дж/см2, увеличивая дозу через каждые 2—3 процедуры на 0,5 Дж/см-. Проводится 30-35 процедур. В опухолевой стадии и у больных с эритродермией эффективность ПУВА-терапии заметно снижается из-за глубокого расположения пролиферата. В этих случаях применяются комбиниронанные методы: ПУВА + цитостатик (проспидин); ПУВА + интерферон; ПУВА + ретиноиды (реПУВА-терапия).

С успехом используются альфа-, бета– и гамма-интерфероны. Эти цитокины играют центральную роль в дифференцировке клеток. Применяются как высокие (50 МU/м2) дозы, так и низкие (3 МU/м2) по 3 раза в неделю. Длительность ремиссии при монотерапии интерферонами составляет от 5 до 10 мес. В настоящее время в клинике используются в основном рекомбинантные альфа-интерфероны: роферон, реаферон (альфа-2а-интерферон) и интрон-А (альфа-2р-интерферон). Комбинирование интерферонов с другими методами терапии оказывает более выраженный лечебный эффект (интерфероны + ПУВА, интерфероны + цитостатики, интерфероны + ароматические ретиноиды).

Электронно-лучевая терапия (ЭЛТ) проводится больным с ТКЛ в 2 вариантах: локально или тотально.

Эта методика применяется в основном при прогрессировании лимфомы с использованием бетатрона или линейного ускорителя мощностью 6—10 Мэв. Облучение больных проводят 1—4 раза в неделю и дозе 1—6 грен. Курсовая доза составляет 30—40 грей. Преимущество ЭЛТ перед ФХТ заключается в воздействии на опухолевый пролиферат на всю глубину кожи и часть подкожной жировой клетчатки (на расстоянии до 10-20 мм), что невозможно достичь другими методами.

Побочные эффекты лучевой терапии включают дерматиты, атрофию кожи, алопеции и сухость кожи.

Фотоферез (экстракорпоральная фотохимиотерапия) – новый метод терапии ТКЛ кожи, заключающийся в пероральном приеме псоралена (8-метоксипсоралена) с экстракорпоральным УФА-облучением периферической крови больного.

Механизм действия фотофсрсза объясняют формированием в организме больного ТКЛ мощного иммунного ответа на введение поврежденных Т-лимфоцитов, т. е. проводится своеобразная «вакцинация» больного против опухолевых лимфоцитов. Псорален наиболее тропен к малигнизированным клеткам. В результате фотохимических реакций наступает их гибель, тем не менее маркеры опухолевых клеток сохраняются.

Ароматические ретиноиды (13-цисретинойная кислота (изотретиноин, этретинат) способны ингибировать пролиферат клеток, замедляя их дифференцировку. Изотретиноин и этретинат назначают в дозах 0,5—1 мг/кг массы тела в течение 2—3 мес. Более выраженной терапевтической эффективностью обладает комбинация ароматических ретиноидов с ПУВА-терапией (реПУВА-терапия).

Монохимиотерапия предполагает применение различных цитостатиков: алкилирующие препараты (циклофосфан, эмбихин, проспидин, спиробромин и др.); винкалкалоиды (винкристин, винбластин, этопозид); антиметаболиты (метотрексат); противоопухолевые антибиотики (адриамицин, брунеомицин и др.); производные платины (цисплатин); кортикостероидные препараты (преднизолон и др.).

Циклофосфан применяют внутрь, внутримышечно или внутривенно по 200 мг ежедневно, на курс 3—8 г; метотрексат – внутрь по 2,5—5 мг ежедневно, внутримышечно по 5—20 мг 1 раз в неделю, на курс 100—250 мг; проспидин по 100—200 мг внутримышечно, на курс 3—4 г; адриамицин по 30—50 мг 1 раз в неделю внутривенно в течение 4 нед; винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4—6 нед.

Добавление преднизолона в дозе 20—40 мг в день значительно усиливает противоопухолевое действие монохимиотерапии. При необходимости курсы химиотерапии повторяют каждые 5—6 мес. Несмотря на лечение только одним препаратом, монохимиотерапия может вызывать побочные эффекты, характерные для цитостатиков: иммунодепрессию, угнетение костного мозга, оказывать токсическое действие на различные паренхиматозные органы. Поэтому при проведении монохимиотерапии необходим постоянный контроль за изменениями в крови, иммунограммой и состоянием висцеральных органов.

Полихимиотерапия показана в поздних стадиях ТКЛК как наиболее оптимальный метод лечения больных лимфомами кожи с высокой степенью злокачественности. Одновременный прием разных по механизму действия противоопухолевых препаратов (полихимиотерапия) связан с тем, что каждый из цитостатиков может ингибировать конкретный этап синтеза ДНК в опухолевой клетке на G, М– и S-фазах и, таким образом, привести к более надежному подавлению опухолевой пролиферации.

С этой целью предложены многочисленные полихимиотерапевтические схемы: проспидин по 100 мг ннутримышечно, на курс 3—4 г, винкристин по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение 4 нед и преднизолон в дозе 20—30 мг в день в течение 3 нед. с постепенным снижением дозы по 2,5 мг в день. По второй схеме используется циклофосфан по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю в сочетании с винкристином по 1 мг внутривенно 1 раз в неделю и преднизолоном но 20-30 мг в день в течение 2—3 нед, с постепенным снижением дозы. При эффективности первых двух курсов лечения его повторяют 3—4 раза с перерывами

 

В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФОМЫ

 

Клиническая картина. В-клеточные лимфомы кожи (ВКЛК) характеризуются быстро прогрессирующим поражением кожи, лимфатических узлов и внутренних органов. Опухолевые клетки представлены В-лимфоцитами, которые длительное время могут сохранять функции здоровых клеток, т.е. обладать способностью к дифференцировке в плазматические клетки. В отличие от Т-лимфоцитов, В-клетки не обладают эпидермотропизмом и поэтому находятся в основном в сетчатом слое дермы. По характеру и тяжести клинического течения выделяют три типа ВКЛ кожи.

Первый тип ВКЛ возникает у всех возрастных групп, но пик заболеваемости приходится на пожилой возраст и проявляется преимущественно бляшечными и узловатыми элементами. Этот тип лимфомы характеризуется относительно доброкачественным течением. Озлокачествление формируется через 20—30 лет от начала заболевания. Встречается одинаково часто как у мужчин, так и у женщин. При бляшечной форме (первичном ретикулезе кожи) процесс начинается с появления пятен светло-коричневой или желто-розовой окраски, округлых очертаний с фолликулярным рисунком. Пятна постепенно инфильтрируются, превращаясь в бляшки с мелкопластинчатым шелушением. Элементы могут располагаться на лице, туловище, конечностях. Такая выраженная инфильтрация кожи, особенно в области лица приводит к формированию facies leonina. Дальнейшая инфильтрация бляшек способствует трансформации их в плотные полушаровидные узлы, которые вскоре подвергаются распаду с образованием глубоких, легко кровоточащих язв. Узловатая форма ВКЛ кожи характеризуется появлением нескольких узлов на видимо здоровой коже, без предшествующего образования пятен и бляшек. Узлы плотной консистенции имеют желтый или коричневатый цвет, гладкую поверхность, от 2 до 5 см в диаметре. Зачастую такие узлы не подвергаются распаду, а регрессируют, оставляя после себя атрофию и гиперпигментацию. Субъективные ощущения отсутствуют. По мере прогрессирования процесса эти высыпания становятся многочисленными и резко увеличиваются в размерах.

 

Второй, более злокачественный тип ВКЛ кожи протекает как узловатая форма первичного ретикулеза (стадия II) или ретикуло-саркоматоза Готтрона. Опухолевый инфильтрат составляют В-клетки с меньшей степенью дифференцировки. Заболевание достигает апогея через 2—5 лет от начала первых проявлений. Клинически высыпания представлены несколькими крупными узлами 3—5 см в диаметре, темно-красного цвета, плотноэластической консистенции, со слабо выраженным шелушением. По мере прогрессирования заболевания узлы диссеминируют. Параллельно наблюдается проникновение злокачественных клеток в лимфатические узлы и внутренние органы.

Третий тип характеризуется максимально выраженной малигнизацией В-лимфоцитов. Опухолевый пролиферат составляют преимущественно иммунобласты. Клинически первоначально формируется глубокий узел синюшно-багрового цвета, плотной консистенции, 3—5 см в диаметре. Через 3—6 мес наступает диссеминация процесса в виде многочисленных узлов. Присоединяется лимфаденопатия и наблюдается распад опухолевых высыпаний. Продолжительность болезни 1—2 года.

 

Гистологически при ВКЛ кожи обнаруживаются инфильтраты, состоящие из В-лимфоцитов разной степени злокачественности. Так, если при бляшечной форме ВКЛК в инфильтрате наряду с лимфоцитами обнаруживается много гистиоцитов и фибробластов и небольшое количество лимфобластов, то при узловатых высыпаниях ВКЛ пролиферат составляют преимущественно иммунобласты.

Лечение. При бляшечной форме ВКЛК наиболее эффективна электронно-лучевая терапия с суммарными очаговыми дозами 30—40 Гр. При узловатой форме ВКЛК целесообразно использовать различные полихимиотерапевтические режимы: ЦВП-циклофосфан, винкристин и преднизолон или ЦАВП-циклофосфан, адриамицин, винкристин и преднизолон.

 

 

Глава XXI