Глава 9 патофизиология периферического (органного) кровообращения и микроциркуляции

ГЛАВА 9 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО (ОРГАННОГО) КРОВООБРАЩЕНИЯ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ

Периферическим, или органным, называется кровообращение в пределах отдельных органов. Микроциркуляция составляет его часть, которая непосредственно обеспечивает обмен веществ между кровью и окружающими тканями (к микроциркуляторному руслу относятся капилляры и прилегающие к ним мелкие артерии и вены, а также артериовенозные анастомозы диаметром до 100 мкм). Нарушение микроциркуляции делает невозможным адекватное снабжение тканей кислородом и питательными веществами, а также удаление из них продуктов метаболизма.

Объемная скорость кровотока Q через каждый орган или ткань определяется как артериовенозной разностью давлений в сосудах этого органа: Р_а^-Р_у или ΔΡ, так и сопротивлением R на протяжении данного периферического сосудистого русла: Q = ΔΡ/R, т.е. чем больше артериовенозная разность давлений (ΔΡ), тем интенсивнее периферическое кровообращение, но чем больше периферическое сосудистое сопротивление R, тем оно слабее. Изменения как ΔΡ, так и R являются ведущими в нарушениях периферического кровообращения.

Основными формами расстройств периферического кровообращения являются: 1) артериальная гиперемия - усиление кровотока в органе или ткани вследствие расширения приводящих артерий; 2) ишемия - ослабление кровотока в органе или ткани вследствие затруднения ее течения по приводящим артериям; 3) венозный застой крови - увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие затруднения оттока крови в отводящие вены; 4) нарушение реологических свойств крови, вызывающее стаз в микрососудах - местную остановку кровотока вследствие первичного нарушения текучести (вязкости) крови. Зависимость между линейной и объемной скоростями тока крови и суммарной площадью

микрососудистого русла выражается формулой, отражающей закон непрерывности, который, в свою очередь, отражает закон сохранения массы: Q = vxS, или v = Q/S, где Q - объемная скорость тока крови; v - его линейная скорость; S - площадь поперечного сечения микрососудистого русла.

Соотношения этих величин при разных видах гиперемий и ишемии и наиболее характерные симптомы основных форм расстройств периферического кровообращения представлены в табл. 9-1, 9-2.

Таблица 9-1. Состояние кровотока при артериальной гиперемии, ишемии и венозном застое крови (по Г.И. Мчедлишвили)

Примечание. «+» - слабое увеличение; «++» - сильное увеличение; «-» - слабое уменьшение

Таблица 9-2. Симптомы расстройства периферического кровообращения (по В.В. Воронину)

 

Симптомы	Артериальная гиперемия	Ишемия	Венозный застой крови
Состояние сосудов	Дилатация артерий, вторичное расширение капиллярного и венозного русла	Сужение или закупорка артерий	Расширение венозного русла от сдавления или закупорки отводящих вен
Объем протекающей крови	Увеличен	Уменьшен	Уменьшен
Скорость тока крови	Увеличена объемная и линейная скорость	Уменьшена объемная и линейная скорость	Уменьшена объемная и линейная скорость
Кровенаполнение сосудов в тканях и органах	Увеличено	Уменьшено	Увеличено

Окончание табл. 9-2

Симптомы	Артериальная гиперемия	Ишемия	Венозный застой крови
Цвет органа или ткани	Ярко-красный	Бледный	Темно-красный, багровый, цианотичный
Температура (на поверхности тела)	Повышена	Понижена	Понижена
Образование тканевой жидкости	Увеличено незначительно, отек развивается редко	Уменьшено	Увеличено значительно, развивается отек

АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРЕМИЯ

Артериальная гиперемия - увеличение кровенаполнения органа или ткани вследствие увеличения притока крови по расширенным артериям и артериолам.

Виды артериальной гиперемии

Различают физиологическую и патологическую артериальную гиперемию.

К физиологической артериальной гиперемии относят рабочую (функциональную) и реактивную (постишемическую) гиперемию. Рабочая гиперемия обусловлена метаболическими потребностями органа или ткани в связи с увеличением их функционирования. Например, гиперемия в сокращающейся мышце при физической работе, гиперемия поджелудочной железы и кишечной стенки в момент пищеварения, гиперемия секретирующей эндокринной железы, гиперемия слюнных желез. Увеличение сократительной активности миокарда ведет к росту коронарного кровотока, активация головного мозга сопровождается усилением его кровоснабжения. Реактивная (постишемическая) гиперемия наблюдается после временного прекращения кровотока (временной ишемии) и носит защитно-приспособительный характер.

Патологическая артериальная гиперемия развивается в зоне хронического воспаления, в месте длительного действия солнечного тепла, при поражении симпатической нервной системы (при некоторых инфекционных заболеваниях). Патологическая артериальная гиперемия головного мозга отмечается при гипертоническом кризе.

ИШЕМИЯ

Ишемия (от греч. ischein - задерживать, haima - кровь) уменьшение кровенаполнения органа или ткани вследствие уменьшения притока крови по артериям и артериолам.

Причины ишемии

Ишемия возникает при значительном увеличении сопротивления кровотоку в приводящих артериях и отсутствии (или недостаточности) коллатерального (окольного) притока крови в данную сосудистую территорию.

Увеличение сопротивления в артериях бывает связано главным образом с уменьшением их просвета. Значительную роль играет также вязкость крови, при увеличении которой сопротивление кровотоку растет. Вызывающее ишемию уменьшение сосудистого просвета может быть обусловлено патологической вазоконстрикцией (ангиоспазмом), полной или частичной закупоркой просвета артерий (тромбом, эмболом), склеротическими и воспалительными изменениями артериальных стенок и сдавлением артерий извне.

Микроциркуляция при ишемии

Значительное увеличение сопротивления в приводящих артериях вызывает понижение внутрисосудистого давления в микрососудах органа и создает условия для их сужения. Давление падает прежде всего в мелких артериях и артериолах к периферии от места сужения или закупорки, и потому артериовенозная разность давлений на протяжении микроциркуляторного русла уменьшается, вызывая замедление линейной и объемной скоростей кровотока в капиллярах.

В результате сужения артерий в области ишемии наступает такое перераспределение эритроцитов в ветвлениях сосудов, что в капилляры поступает кровь, бедная форменными элементами (низкий гематокрит). Это обусловливает превращение большого количества функционирующих капилляров в плазматические, а понижение внутрикапиллярного давления способствует их последующему закрытию. Вследствие этого количество функционирующих капилляров в ишемизированном участке ткани уменьшается.

Наступающее при этом ослабление микроциркуляции при ишемии вызывает нарушение питания тканей: уменьшается доставка кислорода (возникает циркуляторная гипоксия) и энергетических материалов. Одновременно в тканях накапливаются продукты обмена веществ.

Вследствие понижения давления внутри капилляров интенсивность фильтрации жидкости из сосудов в ткани падает, создаются условия для усиленной резорбции жидкости из ткани в капилляры. Поэтому количество тканевой жидкости в межклеточных пространствах значительно уменьшается и лимфоотток из области ишемии ослабляется вплоть до полной остановки. Зависимость разных параметров микроциркуляции при ишемии показана на рис. 9-3.

Симптомы ишемии

Симптомы ишемии зависят главным образом от уменьшения интенсивности кровоснабжения ткани и соответствующих изменений микроциркуляции. Цвет органа становится бледным вследствие сужения поверхностно расположенных сосудов и снижения количества функционирующих капилляров, а также уменьшения содержания эритроцитов в крови (понижение местного гематокри-

Рис. 9-3. Изменения микроциркуляции при ишемии (по Г.И. Мчедлишвили)

та). Объем органа при ишемии уменьшается в результате ослабления его кровенаполнения и снижения количества тканевой жидкости, тургор ткани снижается.

Температура поверхностно расположенных органов при ишемии понижается, так как вследствие уменьшения интенсивности кровотока через орган нарушается баланс между доставкой тепла кровью и его отдачей в окружающую среду, т.е. отдача тепла начинает превалировать над его доставкой. Температура при ишемии, естественно, не понижается во внутренних органах, с поверхности которых теплоотдача не происходит.

СТАЗ В МИКРОСОСУДАХ

Отек головного мозга

Развитие отека головного мозга тесно связано с нарушениями его кровообращения (рис. 9-11). С одной стороны, циркуляторные изменения в мозгу могут быть непосредственными причинами отека. Это имеет место при резком повышении кровяного

Рис. 9-11. Патогенная и компенсаторная роль циркуляторных факторов в развитии отека головного мозга

давления в мозговых сосудах вследствие значительного подъема общего артериального давления (отек называют гипертензивным). Ишемия головного мозга также может быть причиной отека, называемого ишемическим. Такой отек развивается вследствие того, что при ишемии повреждаются структурные элементы мозговой ткани, в которых начинаются процессы усиленного катаболизма (в частности, распад крупных молекул белка) и появляется большое количество осмотически активных фрагментов макромолекул ткани. Повышение осмотического давления в мозговой ткани, в свою очередь, обусловливает усиленный переход воды с растворенными в ней электролитами из кровеносных сосудов в межклеточные пространства, а из них внутрь тканевых элементов мозга, которые при этом резко набухают.

С другой стороны, изменения микроциркуляции в мозгу могут сильно влиять на развитие отека любой этиологии. Решающую роль играют изменения уровня кровяного давления в микрососудах мозга, во многом определяющие степень фильтрации воды с электролитами из крови в тканевые пространства мозга. Поэтому возникновение артериальной гиперемии или венозного застоя крови в мозгу всегда способствует развитию отека, например, после черепно-мозговой травмы. Большое значение также имеет состояние гематоэнцефалического барьера, так как от него зависит переход в тканевые пространства из крови не только осмотически активных частиц, но и других компонентов плазмы крови, как, например, жирных кислот и т. д., которые, в свою очередь, повреждают ткань мозга и способствуют накоплению в ней избыточного количества воды.

Используемые для лечения отека осмотически активные вещества, повышающие осмолярность крови, часто оказываются малоэффективными с точки зрения предотвращения отека головного мозга. Циркулируя в крови, они способствуют резорбции воды главным образом из неповрежденной ткани мозга. Что же касается тех частей мозга, в которых отек уже развился, дегидратация их нередко не происходит из-за того, что, во-первых, в поврежденной ткани имеются условия, способствующие задержке жидкости (высокая осмолярность, набухание клеточных элементов). Во-вторых, вследствие нарушения гематоэнцефалического барьера осмотически активное вещество, введенное с терапевтической целью в кровь, само переходит в ткань мозга и еще более способствует за-

держке там воды, т.е. вызывает усиление отека мозга, вместо того чтобы его ослабить.

Кровоизлияния в мозг

Кровь изливается из сосудов в ткань мозга при двух условиях (рис. 9-12). Чаще это происходит при разрыве стенок мозговых артерий, наступающем обычно при значительном повышении внутрисосудистого давления (в случаях резкого подъема общего артериального давления и недостаточной его компенсации посредством констрикции соответствующих мозговых артерий). Такие кровоизлияния в мозг, как правило, возникают во время гипертонических кризов, когда общее артериальное давление повышается внезапно, и компенсаторные механизмы артериальной системы мозга не срабатывают. Другим фактором, способствующим кровоизлиянию в головной мозг при этих условиях, являются значительные изменения структуры стенок сосудов, которые не выдерживают растягивающей силы повышенного кровяного давления (например, в области артериальных аневризм).

Поскольку кровяное давление в артериях мозга значительно превышает уровень внутричерепного давления, при таких кровоизлияниях в мозг в герметически замкнутом черепе повышается

Рис. 9-12. Причины и последствия кровоизлияний в головной мозг

давление, и деформируются окружающие очаг кровоизлияния структуры мозга. Кроме того, излившаяся в ткань мозга кровь повреждает его структурные элементы содержащимися в ней токсичными химическими ингредиентами. В конечном счете развивается отек мозга. Поскольку все это возникает подчас внезапно и сопровождается тяжелым состоянием больного с потерей сознания и т.д., такие кровоизлияния в мозг получили название инсульта (апоплексического удара).

Возможен и другой вид кровоизлияния в ткань мозга - без морфологически обнаруживаемого разрыва стенок мозговых сосудов. Такие кровоизлияния происходят из микрососудов при значительных повреждениях гематоэнцефалического барьера, когда в ткань мозга начинают переходить не только составные части плазмы крови, но и ее форменные элементы. В отличие от инсульта этот процесс развивается сравнительно медленно, но также сопровождается повреждением структурных элементов мозговой ткани и развитием отека мозга.

Прогноз состояния пациента в значительной степени зависит от того, насколько обширны кровоизлияние и вызываемые им последствия в виде отека и повреждения структурных элементов мозга, а также от локализации кровоизлияния в головном мозгу. Если повреждение ткани мозга оказывается необратимым, то единственной надеждой для врача и больного остается компенсация функций мозга за счет его неповрежденных частей.

ГЛАВА 10 ВОСПАЛЕНИЕ

Воспаление (inflammatio, от лат. in-flammare - воспламенять) сформировавшаяся в процессе эволюции реакция организма на местное повреждение, характеризующаяся явлениями альтерации, расстройств микроциркуляции (с экссудацией и эмиграцией) и пролиферации, направленными на локализацию, уничтожение и удаление повреждающего агента, а также на восстановление (или замещение) поврежденных им тканей.

Альтерация, расстройства микроциркуляции (с экссудацией и эмиграцией) и пролиферация являются основными компонентами или внутренними признаками воспаления. Кроме того, очаг воспаления характеризуется пятью внешними (местными) проявлениями: краснотой (rubor), припухлостью (tumor), повышением температуры, или жаром (calor), болезненностью, или болью (dolor), нарушением функции functio laesa) (рис. 10-1). Эти признаки особенно хорошо определяются, когда очаг воспаления находится на наружных покровах.

Воспаление может проявляться не только местными, но и общими признаками, выраженность которых зависит от интенсивности и распространенности процесса.

Общие проявления воспаления включают лихорадку, реакции кроветворной ткани с развитием лейкоцитоза, повышенную скорость оседания эритроцитов, ускоренный обмен веществ, измененную иммунологическую реактивность, явления интоксикации организма.

Воспаление относится к числу наиболее распространенных типовых патологических процессов. Одновременно оно представляет собой важную защитно-приспособительную реакцию, эволюционно сформировавшуюся как способ сохранения целого организма ценой повреждения его части. С помощью воспаления обеспечи-

Рис. 10-1. Древние основы учения о воспалении (по Willoughby и Specter). Жар, покраснение, отек и боль приводят к нарушению функций

ваются локализация и элиминация воспалительного агента и (или) поврежденной под его воздействием ткани.

ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ ВОСПАЛЕНИЯ

Как патологический процесс, лежащий в основе большинства заболеваний человека, воспаление является центральной проблемой патологии на протяжении всей истории учения о болезни. Формирование представлений о сущности воспаления издавна было тесно связано с развитием взглядов на природу болезни.

На ранних этапах изучения воспаления доминировали теории Р. Вирхова (1858) и Ю. Конгейма (1885). Согласно клеточной (аттракционной, нутритивной) теории Р. Вирхова, воспаление заключается в нарушении жизнедеятельности клеточных элементов в ответ на раздражение, развитии дистрофических изменений, состоящих в появлении в клетках белковых зерен и глыбок, притяжении (аттракции) питательного (нутритивного) материала из жидкой части крови, возникновении вследствие этого мутного набухания цитоплазмы, характерного для воспаления.

Рис. 10-2. И.И. Мечников (1845-1916). Лауреат Нобелевской премии 1908 г.

По сосудистой теории Ю. Конгейма воспаление характеризуется расстройствами кровообращения, приводящими к экссудации и эмиграции и обусловливающими последующие клеточные (дистрофические) изменения. Однако, как впоследствии было установлено, воспаление характеризуется одновременным развитием и тесной взаимосвязью сосудистых и тканевых явлений. Ю. Конгеймом впервые детально описана вся совокупность изменений сосудистого тонуса и кровотока с экссудацией и эмиграцией.

Особенно большой вклад в изучение воспаления внес И.И. Мечников (1892) (рис. 10-2). Он положил начало сравнительной патологии воспаления, теории клеточного и гуморального иммунитета, учению о фагоцитозе и сформулировал биологическую (фагоцитарную) теорию воспаления. Согласно ей, основным и центральным звеном воспалительного процесса является поглощение фагоцитами инородных частиц, в том числе бактерий.

Проанализировав воспалительную реакцию у различных видов животных, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, И.И. Мечников показал ее усложнение в филогенезе. На ранних этапах филогенеза (у простейших одноклеточных организмов) защита от чужеродного материала осуществляется путем фагоцитоза. При этом и у простейших организмов возникают некоторые явления альтерации. У многоклеточных организмов, не имеющих сосудистой системы, воспаление проявляется скоплением вокруг места повреждения фагоцитирующих амебоидных клеток (амебоцитов). У высших беспозвоночных воспаление выражается скоплением в месте повреждения кровяных клеток - лимфогематоцитов. Несмотря на наличие у них кровеносной системы (открытого типа), сосудистые реакции, характерные для позвоночных, не возникают. Вместе с тем уже на этом этапе эволюционного развития обнаруживаются явления пролиферации. У позвоночных животных и человека воспалительная реакция значительно усложняется за счет сосудистых явлений с экссудацией и эмиграцией, участия нервной системы.

Результаты сравнительно-патологических исследований, свидетельствующие о вовлечении все более сложных защитных и

приспособительных явлений по мере эволюционирования воспалительного процесса, позволили И.И. Мечникову показать значение воспаления как защитно-приспособительной реакции всего организма. И.И. Мечников впервые установил связь воспаления с иммунитетом, в механизмах которого фагоцитоз также играет существенную роль.

В первой половине нынешнего столетия учение о воспалении стало развиваться в связи с возникновением биофизических и биохимических методов. Результаты разносторонних физико-химических исследований воспалительного очага позволили Г. Шаде (1923) выдвинуть физико-химическую, или молекулярно-патологическую, гипотезу воспаления, согласно которой ведущим в патогенезе этого процесса является местное нарушение обмена веществ, приводящее к развитию ацидоза и повышению осмотического давления в ткани, лежащих, в свою очередь, в основе расстройств кровообращения и клеточных явлений при воспалении. Однако вскоре было показано, что физико-химические изменения, характерные для очага воспаления, обнаруживаются в ходе уже развившейся воспалительной реакции и, следовательно, не могут быть пусковым механизмом сосудистых и клеточных явлений (Д.Е. Альперн, 1927). При некоторых видах воспаления (например, аллергическом) ацидоз не развивается либо выражен слабо (А.Д. Адо, 1935).

На основании результатов широких патохимических исследований В. Менкин (1938) пришел к выводу о ведущей роли биохимических сдвигов в патогенезе воспаления. Он выделил ряд специфических для воспаления веществ, опосредующих различные воспалительные феномены, - некрозин, экссудин, лейкотоксин, пирексин и др. Как установлено с тех пор, такую роль действительно выполняют физиологически активные вещества - медиаторы воспаления, многие из которых в настоящее время идентифицированы и достаточно изучены. Однако свести весь патогенез воспаления только к разрозненным эффектам отдельных медиаторов было бы неправильным.

С начала нынешнего столетия, когда было установлено участие нервной системы в патогенезе воспаления, возникли гипотезы, отдающие первостепенную роль нервному фактору - рефлекторным механизмам, нарушению трофической функции нервной системы. Так, по вазомоторной (нервно-сосудистой) теории Г. Риккера (1924) первичным в возникновении воспаления является расстройство функции сосудодвигательных нервов. В зависимости от степени

их раздражения и, следовательно, развивающейся сосудистой реакции складывается такое соотношение между тканью и кровью, которое ведет к возникновению воспалительной гиперемии и стаза и, соответственно, обусловливает интенсивность и характер нарушений обмена веществ. Однако вся совокупность воспалительных явлений не может быть объяснена только реакцией сосудов микроциркуляторного русла.

Д.Е. Альперн (1959) особое внимание уделял вопросу единства местного и общего в воспалении, роли реактивности организма в развитии этого процесса. Он подчеркивал сущность воспаления как общей реакции организма на действие вредного агента. Им обоснована нервно-рефлекторная схема патогенеза воспаления, согласно которой различные сосудисто-тканевые реакции регулируются нервной и гуморальной (главным образом гипофизарнонадпочечниковой) системами.

ЭТИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Причиной воспаления является любой фактор, способный вызвать повреждение тканей, - флогоген (от лат. phlogosis - воспаление; синоним термина inflammatio). Различают флогогены внешние и внутренние. Чаще встречается воспаление, вызванное экзогенными агентами. Внешние флогогены по своей природе могут быть биологическими (чаще всего инфекционными - бактерии, риккетсии, вирусы, грибки, животные-паразиты), физическими (механическая, термическая, лучевая энергия), химическими (кислоты, щелочи, боевые отравляющие вещества, скипидар, кротоновое и горчичное масла и т.д.). Внутренними причинами воспаления чаще всего являются очаг некроза ткани, гематома, образовавшиеся камни, отложение солей, иммунные комплексы и др.

Поскольку наиболее частой причиной воспаления являются инфекционные агенты, его делят по этиологии на инфекционное (септическое) и неинфекционное (асептическое).

ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛЕНИЯ

Любое воспаление включает 3 основных компонента:

• альтерацию - повреждение клеток и тканей;

• расстройство микроциркуляции с экссудацией и эмиграцией;

• пролиферацию - размножение клеток и восстановление целостности ткани.

Соответственно различают: альтеративное воспаление, экссудативное воспаление, пролиферативное (продуктивное) воспаление и - как его отдельный вариант - гранулематозное воспаление.

Патогенез воспаления представляет собой сложное сочетание нервных, гуморальных и эффекторных механизмов, лежащих в основе большого числа воспалительных феноменов, составляющих вышеперечисленные явления (рис. 10-3).

Рис. 10-3. Общая схема патогенеза воспаления

Медиаторы воспаления

В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождаются большие количества разнообразных медиаторов и модуляторов воспаления (табл. 10-1).

Таблица 10-1. Медиаторы воспаления

*Все предсуществующие.

Под медиаторами (посредниками) воспаления понимают биологически активные вещества, реализующие возникновение и поддержку различных воспалительных явлений, например повышение сосудистой проницаемости, эмиграцию и т.д. При нормальной жизнедеятельности эти же вещества в физиологических концентрациях ответственны за регуляцию функций клеток или тканей. При воспалении, высвобождаясь в больших количествах, они приобретают новое качество - медиаторов воспаления. Практически все медиаторы являются и модуляторами воспаления, т.е. способны усиливать или ослаблять выраженность воспалительных явлений. Соответственно эффект медиатора может быть добавочным (аддитивным), потенцирующим (синергистическим) и ослабляющим (антагонистическим), а взаимодействие медиаторов возможно на уровне их синтеза, секреции или эффектов. Медиаторное звено является основным в патогенезе воспаления. Оно координирует взаимодействие множества клеток - эффекторов воспаления, смену клеточных фаз в очаге воспаления.

Медиаторы воспаления по происхождению делятся на гуморальные (образующиеся в жидких средах - плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные. Все гуморальные медиаторы являются предсуществующими, т.е. имеются в виде предшественников до активации последних; к ним относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови. Среди клеточных медиаторов выделяют предсуществующие (депонированные в клетках в неактивном состоянии) - вазоактивные амины, лизосомальные ферменты, нейропептиды, и вновь образующиеся (т.е. продуцируемые клетками при стимуляции) - эйкозаноиды, цитокины, лимфокины, активные метаболиты кислорода.

Основными источниками клеточных медиаторов являются:

1. Нейтрофилы, которые выделяют катионные белки, стимулируют высвобождение биогенных аминов из тромбоцитов и тучных клеток, содержат ингибитор высвобождения гистамина и гистаминазу. Протеазы нейтрофилов участвуют в образовании кининов и активных фрагментов комплемента (С3а, С3Ь). Нейтрофилы образуют простагландин (PG) E₂ и другие эйкозаноиды. Ферменты нейтрофилов активируют как свертывание крови, так и фибринолиз.

2. Макрофаги выделяют ангиотензин-конвертазу, которая инактивирует брадикинин, превращает ангиотензин-I в ангиотензин-П. Они синтезируют PGE₂, а также тромбоксаны и лей-

котриены (LT). Поскольку PGE₂ препятствует высвобождению клеточных медиаторов воспаления и подавляет агрегацию тромбоцитов, макрофаги, помимо провоспалительной, обладают и противовоспалительной функцией. Макрофаги синтезируют различные компоненты комплемента, обладают свертывающей и фибринолитической активностью.

3. Эозинофилы служат отрицательными модуляторами воспаления. Они содержат гистаминазу, кининазу, ферменты, расщепляющие лейкотриены С и D (лизофосфалипазу, арилсульфатазу В, фосфолипазу D), главный щелочной белок, осуществляющий цитотоксическую функцию и нейтрализующий гепарин. Таким образом, ферменты эозинофилов нейтрализуют продукты тучных клеток, способствуют уничтожению клеточных остатков. Эозинофилы фагоцитируют секретируемые тучными клетками гранулы и подавляют высвобождение гистамина. Особый интерес представляет присутствие в эозинофилах лизофосфолипазы. Ее субстратом являются частично деградированные фосфолипиды, содержащиеся в мембранах погибших клеток. Высвобождая из фосфолипидов свободные жирные кислоты, лизофосфолипаза способствует образованию арахидоновой кислоты.

4. Тучные клетки и базофилы выделяют гистамин и серотонин, гепарин, факторы хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов, фактор активации тромбоцитов, протеолитические ферменты, они продуцируют пероксидазу, супероксид и пероксид водорода, а также протеазу, превращающую кининоген в кинин.

5. Тромбоциты секретируют факторы роста и свертывания, вазоактивные амины и липиды, нейтральные и кислые гидролазы.

Производные комплемента (рис. 10-5) являются наиболее важными из гуморальных медиаторов воспаления. Среди почти 20 различных белков, образующихся при активации комплемента, непосредственное отношение к воспалению имеют его фрагменты С5а, С3а, С3Ь и комплекс С5Ь-С9:

• С5а и С3а являются медиаторами острого воспаления и анафилатоксинами (т.е. либераторами гистамина из тучных клеток), таким образом, они повышают проницаемость капилляров как прямо, так и опосредованно через гистамин (рис. 10-6);

• С5а des Arg и С3а образуются из С5а в плазме и тканевой жидкости под влиянием карбоксипептидазы N и повышают проницаемость посткапиллярных венул. Эффект С5а des Arg

Рис. 10-5. Компоненты системы комплемента: C3b, C5b - фрагменты С3 и С5, связанные с мембраной; С3а и С5а - пептиды, отщепившиеся, соответственно, от С3 и С5; С6-С8 - компоненты комплекса, атакующего мембраны; С9 - белок, полимеризующийся в мембране; Bb - фрагмент белка В, связанный с мембраной; стрелки - каскадно-усиливающиеся компоненты реакции; МФ - макрофаг; C3R - рецептор к C3b компоненту комплемента; К - капилляр; Э - эндотелиальная выстилка капилляра; Н и М - диапедез нейтрофила и моноцита

Рис. 10-6. Связь комплемента с тучными клетками в очаге острого воспаления

не связан с гистамином, но является нейтрофилзависимым, т.е. осуществляется за счет факторов проницаемости, высвобождаемых из полиморфно-ядерных гранулоцитов, - лизосомальных ферментов и неферментных катионных белков, активных метаболитов кислорода. Кроме того, С5а и С5а des Arg привлекают нейтрофилы. В отличие от них С3а практически не обладает хемотаксическими свойствами;

• С3Ь опсонизирует патогенный агент и, соответственно, способствует иммунной адгезии и фагоцитозу;

• комплекс С5Ь-С9 ответствен за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток.

Источником комплемента служат плазма крови и в меньшей мере тканевая жидкость. Усиленное поступление плазменного комплемента в ткань является одним из важных назначений экссудации. Активные компоненты комплемента высвобождают не только гистамин, но и интерлейкин (IL) 1, простагландины, лейкотриены, фактор, активирующий тромбоциты, и синергистически взаимодействуют с простагландинами и веществом Р.

Кинины - вазоактивные пептиды, образующиеся из кининогенов (а₂-глобулинов) под влиянием калликреинов в плазме (брадикинин) и в тканевой жидкости (каллидин). Пусковым фактором активации калликреин-кининовой системы является активация при повреждении ткани фактора Хагемана (XII), превращающего прекалликреины в калликреины. Фактор XII присутствует в крови и имеет сродство к отрицательно заряженным поверхностям. В жидкой фазе крови он спонтанно диссоциирует на два фрагмента: ХПа - ферментативно активный фрагмент и ХПб. ХIIa адсорбируется на поверхности чужеродного агента (флогогена), где стабилизируется. Он обладает протеолитической активностью, субстратом которой являются сам фактор ХП и другой белок - прекаллекреин. Далее прекалликреин под действием ХПа превращается в протеазу калликреин. Калликреин резко усиливает образование ХНа из фактора ХП и одновременно действует на новый субстрат - так называемый высокомолекулярный кининоген (ВМК). Под действием калликреина из ВМК образуется брадикинин, являющийся одним из главных медиаторов воспаления. Брадикинин действует на эндотелий сосудов, вызывая «размыкание» краев клеток сосудистого эндотелия и открывая тем самым путь плазме крови в очаг воспаления. Таким образом, данная система обнаруживает чужеродное тело по его отрицательно заряженной

поверхности. Поверхности же собственных клеток устроены так, что они не адсорбируют ХПа, не стабилизируют его и не индуцируют тем самым дальнейшую цепь событий. Это самый простой и примитивный способ отличать «свое» от «несвоего».

Кинины опосредуют расширение артериол и повышают проницаемость венул путем контракции эндотелиальных клеток. Они сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное и венозное давление, угнетают эмиграцию нейтрофилов, модулируют распределение макрофагов, стимулируют миграцию и митогенез Т-лимфоцитов и секрецию лимфокинов. Кроме того, они усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и, следовательно, имеют значение в репаративных явлениях при хроническом воспалении. Одним из важнейших эффектов кининов является присущая им способность раздражать окончания чувствительных нервов, обусловливая возникновение воспалительной боли. Кинины усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток, поэтому некоторые из их основных эффектов - вазодилатация, сокращение гладкой мускулатуры, боль - связывают с высвобождением других медиаторов, особенно простагландинов.

Активация фактора Хагемана запускает не только процесс кининообразования, но и свертывания крови и фибринолиза. При этом образуются такие медиаторы, как фибринопептиды и продукты деградации фибрина, которые являются мощными хематтрактантами.

Эйкозаноиды (рис. 10-7) являются важным медиаторным звеном воспалительной реакции, о чем свидетельствуют их продолжительная продукция в очаге и тесная связь с ключевым событием воспаления - лейкоцитарной инфильтрацией, а также мощный противовоспалительный эффект ингибиторов их синтеза. В очаге воспаления основными продуцентами эйкозаноидов являются моноциты и макрофаги, хотя они образуются почти всеми типами ядерных клеток при стимуляции последних. Преобладающими эйкозаноидами в очаге воспаления оказываются простагландины (PGE₂), лейкотриены (LTB4) и 5-гидропероксиэйкозатетраеновая кислота (5-HPETE). Образуются также, хотя и в меньшем количестве, тромбоксан A₁ (TхA₂), PGF_2a, PGD₂, простациклин (PGI₂), LTC₄, LTD₄, LTE₄, другие HPETE. Главным эффектом эйкозаноидов является их влияние на лейкоциты; к