Подведение ацетилхолина и норадреналина

 

 

 

 

 

Подводимый медиатор	Xapaктер реакции	Средняя интенсивность реакции
контроль (n=26)	адаптация (n=48)
фон	подведение нейромедиатора	изменение, %	фон	подведение медиатора	изменения, %
Ацетилхолин	Активация	2,5+0,6	4,9±0,9	+96	2,0±0,3	3,4±0,5	+70,0
	Отсутствие реакции	3,6+0,7	3,5+0,7	-3	3,9±0,3	3,9+0,3
	Торможение	3,1±1,1	1,6+0,8	—49	3,1±0,7	2,1±0,2	—82
Норадреналин	Активация	2,2±0,5	4,5±0,8	+ 104	2,9+0,3	3,9+0,3	+34
	Отсутствие реакции	2,4±0,5	2,7+0,6	+ 12	3,2±0,2	3,1±0,2	—3
	Торможение	2,6+1,0	0,6±0,2	—77	3,2±0,4	2,1+0,5*	—34
Примечание, n — число зарегистрированных нейронов. * р<0,05.

изменений фоновой активности, выраженности средней реакции на подведение нейромедиаторов. Данные, приведенные в табл. 18, показывают, что средняя величина реакции нейронов на ацетилхолин и норадреналин у адаптированных животных намного меньше, чем у контрольных. При этом более значительно у адаптированных животных снижалась реакция на норадреналин. Так, в случае активации интенсивность реакций нейронов на норадреналин у контрольных животных возрастала на 100%, а у адаптированных— всего на 34%, в случае торможения интенсивность реакций нейронов у контрольных животных снижалась на 77%, а у подопытных — на 34%. Реакции на ацетилхолин также оказались достаточно ослабленными, хотя и в меньшей степени, чем на норадреналин, и эти изменения были на грани достоверности

Оценивая этот новый факт, следует иметь в виду два возможных его объяснения. Во-первых, доказанная выше активация в мозгу центральных стресс-лимитирующих систем — накопление в соответствующих центрах опиоидных пептидов, серотонина, ГАМК, может подавлять реактивность и прежде всего адренореактивность корковых нейронов, предупреждая тем самым запуск нейродинамического процесса, который по современным представлениям реализуется в ответ на действие эндогенного или экзогенного стрессора и приводит к нарушениям сердечного ритма, т. е. возникает ситуация, показанная на схеме 4.

Во-вторых, в результате интенсивного афферентного потока и увеличенного выделения медиаторов в пресинаптические пространства нейронов во время повторных стрессорных воздействий на уровне синаптической мембраны может осуществляться про-

цесс десенситизации нейронов. Этот процесс является одной из возможных причин общего снижения хемореактивности нейронов к различным медиаторам.

Независимо от механизма обнаруженного факта следует учитывать, что несмотря на доказанное нами весьма значительное уменьшение числа корковых нейронов, реагирующих на основные медиаторы нервного возбуждения, все основные поведенческие.реакции и, в частности, выработка пищевых и оборонительных условных рефлексов у адаптированных к стрессу животных протекают нормально. По-видимому, мы встречаемся с ситуацией, когда эти реакции обеспечиваются меньшим числом нейронов, за счет более эффективного осуществления их управляющей функции, т.е. наблюдаем одну из главных характерных черт долговременной адаптации — ее экономичность.

В плане нашего изложения характерно то, что увеличение физиологических возможностей стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем развивается не только при адаптации к собственно стрессорным ситуациям, но также при адаптации к физическим нагрузкам, высотной гипоксии и т. д., причем, многие из этих факторов обладают своим специфическим и достаточно выраженным кардиопротекторным действием. На этом основании в дальнейших исследованиях мы использовали адаптацию к физическим нагрузкам и высотной гипоксии для экспериментальной профилактики и терапии нарушений электрической стабильности сердца при острой ишемии и постинфарктном кардиосклерозе.

Известно, что адаптация к физическим нагрузкам приводит к увеличению «насосной» функции сердца, а также амплитуды, скорости сокращения и расслабления изолированных препаратов миокарда адаптированных животных, работающих в изотоническом режиме [Меерсон Ф. 3., 1975; Меерсон Ф. 3. и др., 1976]. Одновременно, на изолированном сердце таких животных определяется повышение электрического порога фибрилляции [Noakes T. et al., 1983], а в условиях целого организма доказано значительное повышение резистентности сердца таких животных к фибрилляции, возникающей при острой ишемии [Ammann L. et al., 1972]. Однако эти экспериментальные данные, полученные в результате адаптации животных к сравнительно небольшим нагрузкам, находятся в глубоком противоречии с цитированными выше исследованиями последних десятилетий, которые свидетельствуют, что у высокотренированных людей могут наблюдаться нарушения электрической стабильности сердца и внезапная сердечная смерть. Действительно, имеются многочисленные данные о нарушении сердечного ритма у спортсменов [Дембо А. Г. и др., 1977; Pantano J. et al., 1982]. В частности, Н. Ector и соавт. (1984) описывают группу из 17 спортсменов высокого класса с разными видами блокад, у 7 из которых был поставлен водитель сердечного ритма. Эта совокупность данных позволяет предполагать, что сократительная функция и электрическая стабильность сердца могут неодинаково меняться при адаптации к нагрузкам различной

интенсивности, и, соответственно, при возникновении ишемического повреждения адаптация может либо предупреждать, либо, напротив, потенцировать нарушения электрической стабильности и сократительной функции сердца. Для проверки этого предположения мы совместно с Е. Е. Устиновой, А. С. Чинкиным (1987) сопоставляли влияние адаптации к умеренным и интенсивным физическим нагрузкам на сократительную функцию, параметры электрической стабильности сердца и затем оценивали влияния обоих этих вариантов адаптации на резистентность сердца животных к экспериментальному инфаркту.

Опыты проводили на крысах-самцах линии Вистар, массой 310—390 г и предусматривали сопоставление результатов, полученных на 2 последовательно приведенных этапах эксперимента. Первый этап состоял из 4 серий, проводившихся в марте. 1-я серия — контрольные животные; 2-я — животные, адаптированные к физической нагрузке в умеренном режиме; 3-я — животные, у которых воспроизводился экспериментальный инфаркт миокарда, 4-я — животные, адаптированные к физической нагрузке в умеренном режиме, у которых затем воспроизводился экспериментальный инфаркт. Эксперименты второго этапа предусматривали аналогичные 4 серии, проводились в мае и отличались только тем, что адаптация животных проводилась в интенсивном режиме.

Животные, адаптирующиеся в умеренном режиме, плавали ежедневно, 5 раз в нед по 1 ч, в течение 7 нед (t_воды+32°С). Животные, адаптирующиеся в интенсивном режиме, плавали, начиная с 22-го дня адаптации, с

Таблица 19. Показатели электрической стабильности сердца при адаптации к умеренным нагрузкам и инфаркте миокарда

 

 

 

 

 

 

Вариант опытов	Порог фибрилляции желудочков, мА	Порог вагусной брадикардии, В	ЧСС в минуту	Эффект стимуляции блуждающего нерва
1 порог	3 порога
—Δ ЧСС, %	число экстрасистол	— Δ ЧСС, %	число экстрасистол
Контроль (11)	6,1+0,6	0,28 + 0,003	413±15	16+.2		64 ±4
Адаптация к умеренным нагрузкам (11)	9,8+0,9*	0,35+0,03	379+13	8±2*		54+4
Инфаркт (10)	2,2+0,3*	0,37+0,02	424+8	17+2	3,0±1,0	74±5	8,6±1,9
Адаптация к умеренным нагрузкам + инфаркт (10)	6,4±0,8**	0,39±0,02	413+10	13±1		60±4	0,4±0,3**
Примечание. Цифры в скобках — число животных; — ΔЧСС — уменьшение частоты сердечных сокращений в % от исходного. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

Таблица 20. Сократительная функция сердца (M±m) при адаптации к умеренным нагрузкам и инфаркте миокарда

 

 

Показатели	Вариант опытов
контроль (11)	адаптация к умеренным нагрузкам (11)	инфаркт (10)	адаптация + + инфаркт (10)
До пережатия аорты
Развиваемое давление, мм рт. ст.	93±6	97±9	53±11*	62±4
ЧСС в минуту	339±22	341±12	273±30	283±11
ИФС, мм рт. ст. • мг^—1 • мин^—1	46±5	45±6	23±6*	26±2
Скорость сокращения, мм рт. ст./с	5300±500	5400±300	3500±500*	2100±6
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	2800±300	3100±300	2100±500	2800±300
Во время пережатия аорты, 120-я секунда
Развиваемое давление, мм рт. ст.	192±12	222±8	111±16*	160±10**
ЧСС в минуту	276±20	307±12	243±20	279±16
ИФС, мм рт. ст. • мг^—1 • мин^—1	75±4	88±4	38±4*	53±4**
Скорость сокращения, мм рт. ст./с	8000+900	8200±700	3400±500*	4800±300*
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	3000±400	3400±400	2000±200*	2900±200*
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

грузом, составляющим 2,5% массы тела, а начиная с 29-го дня адаптации— с 5% грузом в течение 4 ч на протяжении 7 нед.

Инфаркт миокарда воспроизводился путем перевязки левой коронарной артерии по Н. Selye и соавт. (1960).

Для определения электрического порога фибрилляции и эктопической активности сердца животных брали в острый опыт спустя 2 сут.

Сократительную функцию левого желудочка сердца оценивали по внутрижелудочковому давлению. По кривой давления рассчитывали развиваемое и диастолическое давление, максимальные скорости сокращения и расслабления, частоту сердечных сокращений и интенсивность функционирования структур (ИФС). Резистентность сердца к изометрической нагрузке определяли путем полного пережатия аорты. Гипертрофию сердца определяли по величине его относительной массы, которая при адаптации к умеренным нагрузкам была увеличена на 7%, а при адаптации к интенсивным нагрузкам — на 19%.

Данные, представленные в табл. 19 и 20, характеризуют влияние адаптации к умеренным нагрузкам на основные показатели электрической стабильности и сократительной функции сердца. Из табл. 19 следует, что адаптация к умеренным нагрузкам приводит к повышению порога фибрилляции желудочков примерно в

1,5 раза. Через 2 сут после создания экспериментального инфаркта порог фибрилляции желудочков оказался снижен почти в 3 раза, а у животных, адаптированных к физическим нагрузкам в умеренном режиме он не отличался от контрольного уровня.

У адаптированных животных пороговая сила тока, необходимая для вызова вагусной брадикардии, увеличена, а сама брадикардия по сравнению с контролем выражена незначительно. Определение эктопической активности сердца показало, что у контрольных и адаптированных животных на фоне вагусной брадикардии экстрасистолы не наблюдаются, а при инфаркте при той же самой степени брадикардии в течение 30 сраздражения током пороговой величины наблюдалось в среднем 3 экстрасистолы, т. е. инфаркт приводил к возникновению эктопических очагов возбуждения в сердечной мышце. Адаптация к умеренным нагрузкам практически полностью предупреждает это явление — брадикардия у животных с инфарктом практически не сопровождалась экстрасистолией.

Таким образом, адаптация к умеренным физическим нагрузкам приводит к повышению порога фибрилляции желудочков, предотвращает снижение этого порога и понижает эктопическую активность при инфаркте миокарда.

Данные, представленные в табл. 20, показывают, что адаптация к умеренным физическим нагрузкам не влияет на показатели силы и скорости сокращения сердца как в условиях физиологического покоя, так и максимальной изометрической нагрузки сопротивлением, вызванной полным пережатием аорты. Видно, что предварительная адаптация к умеренным нагрузкам достоверно ограничивает депрессию сократительной функции сердца, закономерно наблюдающуюся через 2 сут после воспроизведения инфаркта миокарда. Этот защитный эффект адаптации наиболее выражен при максимальной изометрической нагрузке, при которой у адаптированных.животных почти все показатели сократительной функции достоверно выше, чем у неадаптированных; он особенно велик для скорости расслабления, которая у адаптированных животных с инфарктом не отличается от контроля.

Таким образом, адаптация к умеренным физическим нагрузкам не только увеличивает насосную функцию сердца, амплитуду, скорость сокращения и расслабления препаратов изолированного сердца, работающих в изотоническом режиме, как это было описано выше [Меерсон Ф. 3., Капелько В. И., Пфайфер К., 1976; Капелько В. И., 1978], но также повышает порог фибрилляции сердца, т. е. увеличивает степень его электрической стабильности и, следовательно, уменьшает вероятность возникновения как фибрилляции, так и недостаточности сердца при инфаркте. Оценивая повышение электрической стабильности при адаптации к умеренным физическим нагрузкам и ее защитный, главным образом антиаритмический, эффект, следует учитывать, что такого рода адаптация, не вызывая существенной гипертрофии сердца, приводит вместе с тем к избирательному увеличению массы структур

СПР, ответственных за транспорт Са²⁺. Одновременно в сарколеммальной мембране при указанной адаптации на 25% увеличивается общее содержание фосфолипидов и на 50% —содержание фосфатидилсерина, который играет важную роль в связывании сарколеммой Са²⁺ [Tibbits G. et al., 1981 b]. Имеются также данные, что адаптация к физическим нагрузкам увеличивает содержание фосфатидилхолина и фосфатидилинозитола в мембранах кардиомиоцитов, а эти фосфолипиды играют важную роль в функционировании АТФаз, ответственных за ионный транспорт [Лешкевич Л. Г., Клатт А., 1972]. Можно полагать, что избирательный рост мембранных структур и адаптивная перестройка липидного метаболизма в них играют роль в повышении электрической стабильности и антиаритмическом эффекте адаптации. Другой фактор, несомненно участвующий в механизме этого эффекта, связан с изменением регуляции сердца и состоит в том, что адаптация ограничивает возбуждение адренергической системы при стрессорных ситуациях, к которым несомненно относится возникновение острой ишемии [Меерсон Ф. 3., 1984]. Соответственно установлено, что повышение цАМФ при острой ишемии, потенцирующее повреждение миокарда, значительно меньше выражено у тренированных животных [Noakes Т. et al., 1983].

Данные, представленные в табл. 21 и 22, характеризуют влияние адаптации к интенсивной нагрузке и инфаркта миокарда на параметры электрической стабильности и сократительной функ-

Таблица 21. Показатели электрической стабильности сердца при адаптации к интенсивной нагрузке и инфаркте миокарда

 

 

 

Вариант опытов	ЧСС в минуту	Порог фибрилляции желудочков, мА	Эффект стимуляции блуждающего нерва
	1 порог	3 порога
порог вагусной брадикардии, В	— Δ ЧСС, %	число экстрасистол	-Δ ЧСС, %	число экстрасистол
Контроль (8)	401±12	6,0±0,6	0,39±0,03	13±1		45±4
Адаптация к интенсивным нагрузкам (8)	358±23	6,6±1,2	0,56±0,01*	13±2		48±4
Инфаркт (9)	445±15	2,3±0,5*	0,69±0,03**	16±2	4,0±2	65±5	5,7±2,4
Адаптация к интенсивным нагрузкам + инфаркт (9)	417±7	3,1±0,6*	0,65±0,02*	17±2	3,8±1	61±4	5,4±1,9
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

Таблица 22. Сократительная функция сердца (M±m) при адаптации к интенсивным нагрузкам и инфаркте миокарда

 

 

Показатели	Вариант опытов
контроль (8)	адаптация к интенсивным нагрузкам (8)	инфаркт (9)	адаптация + + инфаркт (9)
До пережатия аорты
Развиваемое давление, мм рт. ст.	118±8	109±8	71±7*	61±5
ЧСС в минуту	358±21	313±18	371±30	364±22
ИФС, мм рт. ст. • мг^—1 • МИН^—1	65±3	55±4	38±5*	30±3
Скорость сокращения, мм рт. ст./с	7000±300	6900±400	3800±400*	3200±300
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	3800±200	3300±300	2100±200*	1900±200
Во время пережатия аорты, 120-я секунда
Развиваемое давление, мм рт. ст.	208±4	270±10*	161±7*	135±8**
ЧСС в минуту	272±14	272±16	284±29	257±18
ИФС, мм рт. ст. • мг^—1 • мин^—1	87±7	114±9*	66±8*	45±5**
Скорость сокращения, мм рт. ст./с	7900±400	12 700±700*	6600±400*	4700±500**
Скорость расслабления, мм рт. ст./с	3500±300	4800±400*	2500±200*	2600±200
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «инфаркт» достоверны.

ции сердца. Из данных табл. 21 следует, что адаптация к интенсивной нагрузке в отличие от рассмотренной выше адаптации к умеренной нагрузке не повлияла на порог фибрилляции сердца и величину вагусной брадикардии; на фоне брадикардии у адаптированных и контрольных животных экстрасистол не наблюдалось. Как и в предыдущей серии, инфаркт миокарда почти в 3 раза снизил порог фибрилляции желудочков, увеличил порог отрицательного хронотропного эффекта раздражения блуждающего нерва и брадикардию, возникающую при таком раздражении. На фоне брадикардии у инфарктных животных закономерно возникали экстрасистолы. Предварительная адаптация к интенсивным нагрузкам не предотвратила снижение порога фибрилляции и экстрасистолию при инфаркте миокарда. В табл. 22 представлены данные по влиянию адаптации к интенсивным нагрузкам на сократительную функцию сердца. Показано, что адаптация к интенсивным нагрузкам достоверно на 30% увеличивает развиваемое левым желудочком давление при пережатии аорты, не оказывает при этом закономерного влияния на частоту сердечных

сокращений и соответственно ИФС на этом этапе эксперимента возрастает примерно на 30%. Одновременно такая адаптация увеличивает скорость сокращения и расслабления в условиях изометрического режима в среднем на 60%, т. е. дает эффект, которым не обладает адаптация к умеренным нагрузкам. Далее из табл. 22 следует, что на фоне сформировавшейся адаптации к интенсивным нагрузкам инфаркт миокарда приводит к такой же или большей депрессии всех определявшихся параметров сократительной функции по сравнению с неадаптированными животными.

Действительно, величины ИФС в условиях изометрической нагрузки у адаптированных животных, перенесших инфаркт миокарда, оказались на 37%, а скорость сокращения на 29% меньше, чем у неадаптированных животных с инфарктом.

Таким образом, результаты этого этапа экспериментов показывают, что адаптация к интенсивным физическим нагрузкам совершенно не защищает сердце от ишемического повреждения, как по показателям электрической стабильности, так и по параметрам сократительной функции; такая адаптация не может рассматриваться как фактор, предупреждающий фибрилляцию или недостаточность сердца при инфаркте. Этот результат соответствует упомянутым выше данным о влиянии больших тренировочных нагрузок на состояние сердца у людей и дает основание полагать, что в диапазоне высоких уровней тренированности, когда сократительная функция сердца заведомо велика, его электрическая стабильность уже не возрастает, а, напротив, относительно легко может быть нарушена при возникновении эпизодов стресса и ишемии, что объясняет многочисленные случаи внезапной смерти у спортсменов высокого класса и дает основание предостеречь против большой интенсивности тренировок к физическим нагрузкам при использовании адаптации с целью профилактики и реабилитации.

Поскольку большие физические нагрузки у спортсменов сочетаются обычно с многочисленными соревновательными, т. е. по существу стрессорными ситуациями, можно полагать, что в этих условиях происходит перегрузка и своеобразное «изнашивание» стресс-лимитирующих регуляторных систем. Иными словами, цена адаптации оказывается слишком высокой и вместо защитного эффекта реализуется эффект противоположный — потенцирующий нарушения нервной регуляции и нарушения электрической стабильности сердца. Изучение стресс-лимитирующих систем в подобной ситуации и коррекция возникающих там нарушений представляются важной задачей дальнейших исследований. Несомненно, что главный итог этих и цитированных выше исследований по адаптации к физической нагрузке заключается в том, что при рациональной дозировке такая адаптация представляет собой важный фактор профилактики заболеваний системы кровообращения. Представленные данные говорят о том, что развитие адаптации к физическим нагрузкам и ее профилактические эффекты в

высокой степени детерминированы изменениями, развивающимися на уровне нейрогуморальной регуляции. Так, было показано, что. при адаптации к физическим нагрузкам наряду с важными изменениями в аппарате движения, системах дыхания и кровообращения развивается увеличение мощности и эффективности стресслимитирующих систем, а именно: системы опиоидных пептидов, антиоксидантной системы и т. д. Следует полагать, что эти важные регуляторные сдвиги наряду с изменениями метаболизма и структуры миокарда играют важную роль в профилактическом эффекте адаптации к физическим нагрузкам при стрессорных и ишемических нарушениях сердечного ритма.

Стресс-реакция возникает на первом этапе адаптации к любому фактору среды. Надо полагать, что одновременно всегда наблюдается также сопряженная активация стресс-лимитирующих систем, эффективность которых в процессе адаптации может существенно возрасти. Поэтому ограничение стресс-реакции, предупреждение и подавление нарушений сердечного ритма, по-видимому, могут быть достигнуты не только с помощью адаптации к стрессорным ситуациям или физическим нагрузкам, но и в результате постепенной адаптации к другим факторам окружающей среды. Одним из них является гипоксия, адаптация к которой характеризуется формированием разветвленного системного структурного «следа», охватывающего высшие регуляторные уровни и исполнительные органы. Однако до самого последнего времени возможность использования адаптации к гипоксии для предупреждения аритмий и фибрилляции сердца не изучалась. Между тем известно, что эта адаптация обладает выраженными перекрестными эффектами, т. е. повышает устойчивость организма не только к недостатку кислорода, но и к другим факторам: стрессорным ситуациям окружающей среды, эпилептогенам, галлюциногенам [Меерсон Ф. 3., Майзелис М. Д., 1973], ишемическим повреждениям [Меерсон Ф. 3. и др., 1972], гипертензивному эффекту избытка воды и солей [Меерсон Ф. 3. и др., 1973] и т. д. Также выяснилось, что адаптация к периодическому действию высотной гипоксии, проводимая в условиях барокамеры, предупреждает или ограничивает стрессорные или ишемические повреждения сердечной мышцы. Однако вопрос о том, можно ли при помощи предварительной адаптации предупредить или устранить аритмии и фибрилляцию сердца, играющие главную роль в патогенезе внезапной сердечной смерти, до последнего времени оставался открытым. Поэтому нами совместно с Е. Е. Устиновой и М. Е. Евсевьевой (1986) была выполнена работа, цель которой заключалась в том, чтобы оценить воздействие предварительной адаптации к гипоксии на устойчивость сердца к аритмогенному действию стресса и острой ишемии и определить, как влияет такая адаптация на стойкие нарушения электрической стабильности сердца, наблюдаемые обычно при постинфарктном кардиосклерозе, а также выяснить некоторые механизмы обнаруженных защитных эффектов.

Исследования выполнены на крысах-самцах линии Вистар; первый их этап предусматривал 3 серии экспериментов: в 1-й серии изучали влияние предварительной адаптации к гипоксии на нарушения параметров электрической стабильности сердца, наблюдаемые обычно при длительном иммобилизационном стрессе. Во 2-й серии оценивали влияние такой же адаптации на аритмии, сопровождавшие острую ишемию миокарда, вызывавшуюся в условиях бодрствования и закрытой грудной клетки. В обеих этих сериях адаптация использовалась как фактор экспериментальной профилактики. В 3-й серии адаптацию использовали как фактор экспериментальной терапии; для этого к гипоксии адаптировали животных, у которых за 2 нед до начала гипоксических воздействий воспроизводили экспериментальный инфаркт, и, таким образом, адаптация протекала на фоне постинфарктного кардиосклероза и могла влиять на его формирование. Методы воспроизведения иммобилизационного стресса, острой ишемии у ненаркотизированных животных по I. Lepran и экспериментального инфаркта миокарда по Н. Selye, на основе которого формировался постинфарктный кардиосклероз, были такими же, как описано выше.

Адаптацию к гипоксии проводили в барокамере; 1—2-й дни на «высоте» 1000 м в течение 2 ч, в дальнейшем каждые 2 дня высоту подъема увеличивали на 1000 м, достигая уровня 5000 м. После этого ежедневно увеличивали время пребывания в барокамере на 1 ч и доводили его до 6 ч. Всего крысы получили 45 гипоксических воздействий.

Так же как в описанных выше опытах, у контрольных животных порог фибрилляции колебался в пределах 6,8—8,1 мА, брадикардия при раздражении блуждающего нерва током, равным 4 порогам, выражалась снижением частоты сердечных сокращений с 330 до 120 в минуту, т. е. более чем на 60% и сопровождалась лишь одиночными экстрасистолами. После перенесенного иммобилизационного стресса порог электрической фибрилляции сердца составил 3,4—3,7 мА, т. е. оказался сниженным более чем в 2 раза. Степень брадикардии увеличилась, однако число экстрасистол возросло недостоверно. Каких-либо нарушений сократительной функции сердца не наблюдалось.

У животных, предварительно адаптированных к гипоксии, порог фибрилляции был таким же, как у интактных животных, а брадикардия, вызывавшаяся раздражением блуждающего нерва, оказалась на 40% меньше, чем в контроле, и не сопровождалась экстрасистолами. После иммобилизационного стресса у адаптированных животных не наблюдалось снижения порога фибрилляции сердца или нарушения его сократительной функции. Таким образом, хорошо известный в литературе и подробно описанный выше феномен постстрессорного снижения порога фибрилляции, воспроизводившийся в наших экспериментах, был полностью предупрежден предварительной адаптацией к высотной гипоксии.

Данные, полученные во второй серии опытов при изучении влияния предварительной адаптации к гипоксии на развитие фибрилляции сердца, обусловленной острой ишемией, свидетельствуют, что предварительная адаптация в 2 раза уменьшала число животных, у которых в ответ на острую ишемию возникали аритмии. Так, из 20 адаптированных животных аритмии в ответ на ишемию возникали у 10, в то время как в контроле аритмии возникали у всех 20 животных. При этом одновременно увеличи-

вался латентный период от возникновения ишемии до начала аритмий: у адаптированных животных он составлял 216±38 с при 176 ±33 с в контроле. Кроме того, у них в 2 раза сократилась суммарная длительность экстр асистолии (72 с при 158 с в контроле) и почти в 3 раза—суммарная длительность фибрилляции сердца, рассчитанная для всей группы животных (366 с при 998 с в контроле). В итоге смертность адаптированных животных от фибрилляции и остановки сердца оказалась в 2 раза меньше, чем у неадаптированных. Таким образом, предварительная адаптация в значительной степени предупреждает фибрилляцию и другие нарушения ритма сердца, вызванные острым прекращением кровотока в коронарной артерии у ненаркотизированных животных.

Таким образом, адаптация к гипоксии влияет на нервную регуляцию сердца, увеличивает его резистентность к стрессорным повреждениям, она избирательно активирует рост коронарного русла, увеличивает концентрацию миоглобина в миокарде и соответственно повышает резистентность сердца к ишемическим повреждениям. Поэтому профилактическое антиаритмическое действие адаптации к гипоксии может быть оценено как простое следствие антистрессорного и антиишемического эффекта такой адаптации.

Очевидно, что при постинфарктном кардиосклерозе — через 2 мес после воспроизведения инфаркта — стресс и ишемия отсутствуют, и, следовательно, изучение влияния адаптации на этой модели создает определенные предпосылки для того, чтобы отдифференцировать собственно антиаритмический эффект от антистрессорного и антиишемического.

Данные, представленные в табл. 23, отражают суммарные результаты для каждой из сравнивавшихся 4 групп животных и позволяют подчеркнуть, что при постинфарктном кардиосклерозе

Таблица 23. Электрическая стабильность сердца при постинфарктном

Кардиосклерозе

 

Вариант опытов	Порог фибрилляции, мА	Число экстрасистол за 30 с вагусной брадикардии при раздражении вагуса силой тока в 3 порога
Контроль (10)	8,1±0,3
Постинфарктный кардиосклероз (11)	3,7±0,7*
Адаптация к гипоксии (10)	7,9±0,4
Постинфарктный кардиосклероз + адаптация к гипоксии (10)	6,4±0,4**
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «постинфарктный кардиосклероз» достоверны.

через 2 мес после воспроизведения инфаркта порог фибрилляции у животных снижен более чем в 2 раза, а на фоне вагусной брадикардии имеется значительное число экстрасистол, которые отсутствуют в контроле. Таким образом, в соответствии с опытом клиники и результатами ранее выполненных экспериментов постинфарктный кардиосклероз увеличивает эктопическую активность сердца и вероятность возникновения его фибрилляции. Из табл. 23 также следует, что адаптация, примененная на фоне существующего постинфарктного кардиосклероза, приводит к восстановлению порога фибрилляции практически до контрольного уровня и исчезновению экстрасистол, возникающих на фоне вагусной брадикардии, т. е. адаптация к гипоксии приводит к подавлению эктопической активности сердца и снижает до контрольного уровня вероятность фибрилляции сердца при постинфарктном кардиосклерозе.

Данные, представленные в табл. 24, характеризуют сократительную функцию сердца при постинфарктном кардиосклерозе и

Таблица 24. Сократительная функция левого желудочка при постинфарктном кардиосклерозе

 

 

 

Вариант опытов	Развиваемое давление, мм рт. ст.
	пережатие аорты
в покое	5-я секунда	30-я секунда
Контроль (10)	95±4	150±7	159±7
Постинфарктный кардиосклероз (11)	65±9*	137±18	62±10*
Адаптация к гипоксии (10)	113±4*	181±9*	181±10*
Постинфарктный кардиосклероз + адаптация к гипоксии (10)	88±8**	163±12	149±14**
Примечание. Цифры в скобках — число животных. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «постинфарктный кардиосклероз» достоверны; р<0,05.

адаптации к гипоксии. Наиболее яркий факт, представленный в таблице, заключается в том, что на 30-й секунде пережатия аорты максимальное развиваемое давление, по существу отражающее развиваемую силу сокращений левого желудочка сердца, остается таким же, как на 5-й секунде пережатия. Таким образом, адаптация к гипоксии, использованная как фактор экспериментальной профилактики, устраняет нарушения электрической стабильности и сократительной функции сердца, характерные для постинфарктного кардиосклероза.

Можно предположить, что наблюдавшееся в наших экспериментах под влиянием адаптации к гипоксии устранение этих явлений и уменьшение вероятности аритмий определяется действием

адаптации как на уровне нервной регуляции, так и на уровне сердца, что заслуживает специального изучения.

Осуществляющийся на уровне нейрогуморальной регуляции эффект адаптации к гипоксии проявляется, как было упомянуто выше, стационарной активацией синтеза РНК и белка в головном мозге, увеличением мощности адренергической регуляции, т. е. гипертрофией симпатических нейронов и надпочечников и увеличением содержания катехоламинов в последних, при одновременной частичной атрофии супраоптических ядер гипоталамуса и клубочковой зоны надпочечников, т. е. структур, ответственных за секрецию вазопрессина и альдостерона. Этот комплекс изменений объясняет противогипертензивный эффект адаптации к гипоксии, но не дает ответ на вопрос, почему адаптированные животные более резистентны к стрессу, более устойчивы к эпилептогенам, галлюциногенам.

Неясным остается механизм эффективного поведения адаптированных животных в конфликтных ситуациях, где у них проявляется замечательная способность успешно реализовать жизненно важный питьевой рефлекс вопреки действию сильного болевого раздражителя [Меерсон Ф. 3., 1973]. Непонятно также, как связаны эти изменения нейрогуморальной регуляции с наблюдавшимся нами антиаритмическим эффектом адаптации.

В соответствии с развиваемым представлением мы предположили, что антистрессорный, поведенческий и, наконец, антиаритмический защитные эффекты адаптации к гипоксии могут быть связаны с активацией стресс-лимитирующих систем головного мозга. Исходя из этого, в совместных исследованиях с А. Д. Дмитриевым и Э. X. Орловой мы оценили состояние одной из этих систем — системы опиоидных пептидов при адаптации к гипоксии.

Для этого радиоиммунологическим методом определяли содержание наиболее активного пептида этой группы — β-эндорфина — в различных структурах головного мозга и надпочечниках у адаптированных к гипоксии и неадаптированных животных в контроле и после тяжелого эмоционально-болевого стресса. Адаптация к гипоксии проводилась в условиях барокамеры на высоте 5000 м в течение 8 нед по 6 ч в день 5 раз в нед.

В табл. 25 представлены данные о содержании β-эндорфина— опиоидного пептида, обладающего анальгетическим действием и подавляющего возбуждение адренергической регуляции в трех различных структурах головного мозга и надпочечниках. Из табл. 25 видно, что сама по себе адаптация к гипоксии порождает лишь некоторую тенденцию к увеличению содержания β-эндорфинов. Эмоционально-болевой стресс, напротив, вызывает у неадаптированных животных значительное, в 1,5—4 раза снижение концентрации β-эндорфинов в коре, стриатуме, мозжечке. У адаптированных животных такой же стресс, напротив, никакого существенного изменения концентрации β-эндорфинов в структурах головного мозга не вызывает. Для пон