Противотуберкулезные средства

Различают противотуберкулезные средства I и II ряда.

К противотуберкулезным средствам I ряда относят изониазид, ри-фампицин, этамбутол. Их применяют комбинированно в течение длительного времени. Это повышает эффективность лечения и предупреждает развитие устойчивых форм микобактерий туберкулеза.

При недостаточной эффективности средств I ряда дополнительно назначают противотуберкулезные средства II ряда — пиразинамид, стрептомицин, циклосерин, тиацетазон, ло-мефлоксацин и др.

Изониазид - синтетическое соединение; гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК; к этой же группе относятся фтивазид, метазид).

Действует избирательно на микобактерий туберкулеза (нарушает синтез миколиевых кислот в клеточной стенке). Оказывает бактерицидное действие на делящиеся микобактерий и бактериостатичес-кое - на покоящиеся микобактерий.

Эффективен в отношении микобактерий, которые находятся не только внеклеточно, но и внутри клеток (например, в макрофагах), а также в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь или внутримышечно.

Побочные эффекты изониазида: периферические невриты (нарушает обмен пиридоксина), неврит зрительного нерва, бессонница, возбуждение, психотические реакции, нарушения функции печени, реакции гиперчувствительности.

Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия. На микобактерий туберкулеза действует бактерицидно, нарушая синтез РНК. Эффективен в отношении внутриклеточных форм бактерий и микобактерий в казеозных очагах. Препарат назначают внутрь или внутривенно.

К рифампицину быстро развивается устойчивость микобактерий. Поэтому препарат назначают только в комбинациях с другими противотуберкулезными средствами.

Побочные эффекты рифампицина: тошнота, головокружение, атаксия, нарушения функции печени, аллергические реакции, окрашивание слюны, пота, мочи в красновато-коричневый цвет. Ри-фампицин - индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому при одновременном назначении других лекарственных средств эффективность этих средств может снижаться.

Этамбутол — синтетическое противотуберкулезное средство. Действует туберкулостатически. Устойчивость микобактерий к этамбу-толу развивается медленно. Препарат назначают внутрь.

Побочные эффекты: тошнота, головная боль, неврит зрительного нерва (нарушается цветовое зрение), артралгии, кожные сыпи.

Лечение туберкулеза проводят курсами в течение 6 или 8 мес. В первые 2 мес назначают совместно изониазид, рифампицин, пирази-намид; при необходимости добавляют стрептомицин или этамбутол. В последующем продолжают применять изониазид и рифампицин.

Глава 30. Противогрибковые средства

 

Заболевания, вызываемые патогенными грибами, называют микозами. Различают системные микозы, дерматомикозы, кандидамикоз.

Системные (глубокие) микозы: аспергиллез, криптококкоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз — поражения внутренних органов (чаще всего легких), ЦНС; возможен грибковый сепсис.

Дерматомикозы: трихофития, микроспория, эпидермофития -поражения кожи и ее придатков — волос, ногтей.

Кандидамикоз вызывается дрожжеподобными грибами (Candida). Кандидамикоз может быть как поверхностным (поражения слизистых оболочек, кожи), так и системным (поражения легких, желудочно-кишечного тракта, ЦНС; возможен кандидамикозный сепсис).

В отличие от бактерий цитоплазматическая мембрана грибов содержит эргостерол, синтез или функции которого нарушают противогрибковые средства. В связи с этим противогрибковые средства не действуют на бактерии, а большинство противобактериальных средств не действует на грибы.

В качестве противогрибковых средств применяют некоторые антибиотики, а также синтетические средства.

Антибиотики

К полиеновым антибиотикам относят амфотерицин В, нистатин, леворин. Молекулы этих антибиотиков содержат липофиль-

ную (полиеновую) и гидрофильную части. Липофильная часть молекулы взаимодействует с эргостеролом цитоплазматической мембраны и образует кольцо, внутри которого гидрофильная часть молекулы формирует канал, через который из клетки удаляются ионы К⁺, Mg²⁺. В зависимости от дозы препараты оказывают фунгиста-тическое или фунгицидное действие.

Амфотерицин В вводят внутривенно капельно, интратекально. Внутрь назначают только при поражениях кишечника (препарат не всасывается в желудочно-кишечном тракте). Кроме того, амфотерицин В применяют местно в виде мази или крема. Эффективен при криптококкозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, гистоплаз-мозе, аспергиллезе, системном и поверхностном кандидамикозе.

Побочные эффекты амфотерицина В: нарушения функции почек (поражения клубочков и канальцев почек), периферической нервной системы; гипокалиемия, гипомагниемия, сердечные аритмии, нарушения системы крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), легочные инфильтраты, кожные сыпи. Возможны анафилактические реакции, судороги. При внутривенном введении могут быть флебиты, повышение температуры, озноб, снижение артериального давления.

Нистатин в связи с высокой токсичностью применяется только местно в виде мазей. Местное действие нистатин оказывает и при приеме внутрь, так как не всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Применяют нистатин в мази при кандидамикозе кожи, слизистых оболочек рта («молочница»), половых органов. Внутрь назначают для профилактики и лечения кандидамикоза кишечника (может быть связан с приемом внутрь антибиотиков широкого спектра действия, подавляющих нормальную флору кишечника).

Леворин сходен по свойствам и применению с нистатином.

Натамицин (пимафуцин) эффективен в отношении грибов Candida и применяется в виде крема, таблеток, вагинальных суппозиториев при кандидамикозе кожи, ногтей, наружного слухового прохода, кишечника, половых органов

Гризеофульвин эффективен только при дерматомикозах (поражения кожи, волос, ногтей). Не эффективен при кандидамикозе. Препарат назначают внутрь. Гризеофульвин депонируется (накапливается) в клетках, продуцирующих кератин и в тканях, содержащих кератин (кожа, волосы, ногти).

В микротрубках грибов гризеофульвин связывается с белком ту-булином и препятствует росту и делению клеток, оказывая фунги-статическое действие. Препарат препятствует заражению грибами новых тканей, содержащих кератин. Полное выздоровление наступает после естественного удаления зараженных тканей. Поэтому лечение продолжается обычно 3—12 мес.

Побочные эффекты гризеофульвина: головная боль, стоматит, нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, фотосенсибилизация кожи, кожные сыпи, протеинурия, периферические нейропатии. Гризеофульвин индуцирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может ослаблять действие других лекарственных веществ, в частности, глюкокорти-коидов, препаратов половых гормонов, пероральных контрацептивных средств.

Синтетические противогрибковые средства

Выделяют антиметаболиты, азолы, аллиламины и противогрибковые средства разного строения.

Антиметаболиты

Флуцитозин эффективен при криптококкозе, системном канди-дамикозе. В клетках грибов превращается в 5-фторурацил, а затем в 5-фтор-2-диоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тими-динсинтетазу и таким образом нарушает синтез пиримидинов и ДНК. 5-Фторурацил включается в синтез белков вместо урацила и нарушает синтез белков.

Назначают флуцитозин внутрь или внутривенно (капельно) в комбинации с амфотерицином при криптококкозе (в частности, при криптококкозном менингите), при кандидамикозе ЦНС, мо-чевыводящих путей. Флуцитозин усиливает действие амфотерици-на; это позволяет использовать меньшие дозы амфотерицина и таким образом уменьшить побочное действие.

Побочные эффекты флуцитозина: тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, угнетение костного мозга (может быть компенсировано назначением препаратов колониестимулирующих факторов), алопеция.

Азолы

Противогрибковые средства этой группы эффективны при системных микозах, дерматомикозах и кандидамикозе.

Азолы нарушают синтез эргостерола на одном из промежуточных этапов: ингибируют ланостерол-14-деметилазу и связи с этим нарушают деметилирование ланостерола (рис. 67). В зависимости от дозы действуют фунгистатически или фунгицидно.Выделяют имидазолы и триазолы.

Имидазолы. Кетоконазол (низорал) назначают внутрь 1 раз в день в виде таблеток, суспензии, а также наружно в виде крема, шампуня. Препарат применяют при гистоплазмозе, бластомикозе, кокци-диоидомикозе, а также при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе.

Побочные эффекты кетоконазола: головная боль, парестезии, светобоязнь, тошнота, рвота, боли в животе, нарушения функции печени, нарушение синтеза тестостерона (снижение либидо, импотенция, олигоспермия, гинекомастия) и гидрокортизона; при местном применении — чувство жжения.

Миконазол можно применять внутрь и парентерально. Однако в связи с токсичностью в настоящее время миконазол применяют в основном местно при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе (ротовая полость, кожа, слизистая оболочка влагалища).

Только местно (при дерматомикозах, кандидамикозе кожи и слизистых оболочек) используют клотримазол (раствор для наружного применения, мазь, вагинальный крем, вагинальные таблетки), эко-назол (крем, вагинальные суппозитории, аэрозоль для наружного применения).

Триазолы по сравнению с имидазолами действуют на ланосте-рол-14-деметилазу грибов более избирательно; в целом более эффективны (действуют фунгицидно) и менее токсичны (не влияют

существенно на эндокринные функции). Препараты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте; концентрация в спинномозговой жидкости составляет 60—80% от концентрации в плазме крови.

Флуконазол (дифлюкан) назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки при криптококкозе (в частности, при криптококкозном менингите), системном кандидамикозе, кандидамикозе ротовой полости, пищевода, влагалища, при дерматомикозах. Препарат применяют также при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе. Возможна внутривенная инфузия флуконазола.

Побочные эффекты флуконазола: головная боль, тошнота, диарея; реже нарушения функции печени, нейтропения, алопеция.

Итраконазол (орунгал) сходен по свойствам с флуконазолом; отличается высокой эффективностью при аспергиллезе. Назначают внутрь в капсулах 1 раз в сутки.

Аллиламины

Тербинафин (ламизил) нарушает начальный этап синтеза эргосте-рола в клеточной мембране грибов (ингибирует скваленэпоксидазу и таким образом нарушает синтез скваленэпоксида; см. рис. 67). Менее токсичен по сравнению с азолами. При приеме внутрь хорошо всасывается, быстро накапливается в роговом слое кожи и ее придатках (волосы, ногти), где концентрация тербинафина значительно выше, чем в других тканях.

Применяют внутрь 1 раз в день и местно (в виде раствора, крема, спрея) при дерматомикозах и поверхностном кандидамикозе. Высокоэффективен при онихомикозах (поражения ногтей).

Побочные эффекты тербинафина: головная боль, головокружение, тошнота, диарея, кожный зуд, сыпи, артралгии, миалгии.