Особенности репродукция ВИЧ.

1. Прикрепление ВИЧ с помощью gp 120 к клеточным рецепторам CD4+.

2. В процессе образования этого комплекса происходит изменение конформации молекулы gp 120, вследствие этого оказывается открытой гидрофобная область gp 41 (пептид слияния), которая взаимодействует с клеточной мембраной. Этот процесс индуцирует слияние вирусной оболочки с плазматической мембраной клетки, в результате чего сердцевина вируса попадает внутрь клетки.

3. «Раздевание» вируса – вирусная РНК освобождается от белков нуклеокапсида.

4. Двухцепочечная РНК проникает в клетку и запускается сложный механизм обратной транскрипции вирусной РНК при участии фермента обратной транскриптазы. Сначала синтезируется одноцепочечная ДНК, затем – вторая цепь ДНК, используя первую в качестве матрицы. В итоге образуется двухцепочечная ДНК-копия вирусного генома.

5. Вирусная ДНК (провирус) проникает в клеточное ядро и благодаря активности вирусного фермента интегразы, которая разрезает ДНК клетки-хозяина, встраивается в хромосомную ДНК, сохраняясь в ней до конца жизни клетки.

6. Затем начинается репликация ВИЧ – транскрипция РНК, содержащие полный геном ВИЧ.

7. Транспорт РНК в цитоплазму, синтеза на клеточных рибосомах вирусных протеинов и энзимов.

8. Сборка вирусных частиц происходит на внутренней стороне клеточной мембраны.

9. Вирион отпочковывается от клетки, увлекая участки мембраны клетки-хозяина, в том числе антигены главного комплекса гистосовместимости. При активной репликации ВИЧ идёт множественное нарушение целостности мембраны, и клетка погибает.

Таким образом, ВИЧ в CD4+-лимфоцитах активно использует клеточный аппарат для транскрипции своих генов и синтеза белков.

Полный жизненный цикл вируса реализуется довольно быстро, всего за 1-2 суток; в день формируется до 1 млрд. вирусных частиц.

У ВИЧ отсутствуют специальные механизмы коррекции генетических ошибок, поэтому он, как и другие лентивирусы имеет выраженную наклонность к мутациям. Так как вирус персистирует в организме очень длительно, то может накапливаться значительное количество мутантных вариантов ВИЧ. Отмечено, что при встрече двух вариантов ВИЧ и более в одной клетке они могут обмениваться генетическим материалом (рекомбинировать), что является дополнительным механизмом изменчивости ВИЧ. В результате изменчивости могут возникать штаммы, различающиеся по многим характеристикам.

Культивирование.

ВИЧ-1 и ВИЧ-2 удаётся культивировать в клетках только одного клона CD4+-лимфоцитов – Н, полученного из лейкозных CD4+-лимфоцитов. Для этих же целей могут быть использованы и монослойные культуры клеток астроцитов, в которых ВИЧ-1 хорошо размножается. Из животных к ВИЧ-1 восприимчивы шимпанзе.

Резистентность.

Вирус чрезвычайно чувствителен к факторам внешней среды. Гибнет при использовании всех известных химических агентов в течении 20-30 минут и теряет активность при нагревании 56⁰С в течение 30 минут, при 100⁰С – мгновенно.

Губительными для ВИЧ являются и такие факторы, как солнечные лучи, УФО, все виды ионизирующего излучения. Имеются данные о том, что ВИЧ теряет активность под действием защитных ферментов, содержащихся в слюне и поте.

ВИЧ довольно долго сохраняет жизнеспособность в высохшей крови. В крови, предназначенной для переливания вирус сохраняется годы, в замороженной сыворотке его активность сохраняется около 10 лет. В замороженной сперме ВИЧ также сохраняется как минимум несколько месяцев.

Эпидемиология.

ВИЧ - инфекция является абсолютным антропонозом, т.е. единственным источником инфекции при этом заболевании является больной человек на всех стадиях заболевания.

ВИЧ можно обнаружить в крови, сперме, влагалищном и цервикальном секрете, спинномозговой жидкости, слезе, слюне, моче, грудном молоке.

Из всех перечисленных факторов наибольшее значение имеет кровь. В 0,1 мл крови могут содержатся до 10 тыс. вирионов. Инфицирующая доза пока не известна, но в 1 мл крови могут быть от 1 до 100 инфицирующих доз.

Второе место по эпидемологической значимости занимает сперма и секрет шейки матки. Другие из вышеперечисленных секретов, как факторы передачи, практической роли в распространении инфекции не играют, т.к. концентрация вируса в них очень низка. Так слюны, например, для заражения необходимо от 400 до 4000 мл.

Механизмы передачи инфекции:

· Парентеральный/кроваво-контактный (пути – трансфузионный, артифициальный, половой, контактно-бытовой – инфицированные лезвия для бритья, зубные щетки, при пересадке органов и тканей);

· Вертикальный (путь – трансплацентарный).

Группы риска – гомосексуалисты, бисексуалы, проститутки, лица, ведущие беспорядочный половой образ жизни – промискуитет, наркоманы.

Восприимчивость к ВИЧ-инфекции всеобщая. Все инфицированные, в конце концов, заболевают, а все заболевшие погибают.

 

Патогенез.

В общем плане заболевание, вызываемое ВИЧ, может быть охарактеризовано как иммунодефицитное состояние инфекционной природы, возникающее вследствие способности вируса паразитировать непосредственно в клетках иммунной системы.

Патогенез ВИЧ-инфекции представляет собой сложный процесс многолетнего взаимодействия возбудителя с организмом хозяина от момента первичной инфекции до последней смертельной стадии заболевания.

1. Период вирусемии.

Проникнув тем или иным путем в организм человека, ВИЧ попадает в кровь, и в течении 2-4 недель длится период вирусемии.

2. Проникновение в клетку-мишень.

После периода вирусемии вирус может внедряться в клетки, имеющие на цитоплазматической мембране рецептор CD4+, к которому имеют сродство оболочечные структуры вируса – gp 120 (ВИЧ-1) и gp 105 (ВИЧ-2).

Такими клетками-мишенями для ВИЧ являются прежде всего, Т-хелперы, макрофаги (моноциты, клетки Лангенгарса, дендритные клетки и некоторые клетки ЦНС.

Рецепторы CD4+ связываются с gp 120. Но связывание вириона с мембраной клетки возможно за счет слияние gp 41 с неспецифическим «связывающим пептидом» (F-пептид). Поэтому чувствительностью к ВИЧ обладают и другие клетки не содержащие CD4+. Это клетки человеческого мозга плода, глиальные клетки, клетки эпителия прямой кишки.

После прикрепления gp 120 (ВИЧ-1) или др-105 (ВИЧ- 2) к CD4+, благодаря gp 41 вирус проникает в клетку-мишень.

3. Стадия провируса.

В клетке под действуем клеточных ферментов разрушается оболочка вируса и сердцевина вириона оказывается в цитоплазме клетки. Под действием обратной транскриптазы (ревертазы) синтезируется одноцепочечная ДНК, комплементарная вирусной РНК. Затем синтезируется вторая цепь ДНК, комплементарная первой. Двухцепочечная вирусная ДНК проникает в ядро клетки и встраивается в хромосомную ДНК под действием интегразы (провирус). Это соответствует периоду инкубации. Однако период встраивания может сопровождаться развитием первичных клинических реакций. В стадии провируса, т.е. когда ВИЧ находится в клетке, но без активации вирусного генома, он может существовать довольно длительно, порой годами. Это бессимптомная фаза болезни.

4. Активация вирусного генома.

Активация вирусного генома осуществляется за счет разнообразных ко-факторов:

· воздействие внешних факторов: инсоляция, радиация, токсические вещества;

· воздействие иммунномодуляторов;

· попадание в организм вирусов-трансактиваторов, способных активировать ВИЧ – вируса гепатита В, вирусов герпеса (особенно ЦМВ), аденовирусов и др.;

· острые и хронические инфекции, обусловленные внутриклеточными паразитами;

· иммуносупрессия, вызванная химиотерапевтическими препаратами;

· сенсибилизация спермой от различных партнеров;

· интоксикация наркотиками, алкоголем и пр;

· реинфекция ВИЧ.

Когда происходит активация провируса, то при помощи клеточного механизма транскрипции образуются РНК-копии провируса, а так же синтезируются вирусные белки.

Из РНК-копий и белков создаются новые вирусные частицы, которые покидают клетку, отпочковываясь от ее поверхности. Если ВИЧ размножается умеренно, то зараженная клетка остается целой и жизнеспособной. Если же репликация очень интенсивна, происходит гибель клетки.

5. Фаза персистирующей генерализованной лимфаденопатии.

После активации провируса инфекция переходит уже в необратимую фазу – персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ), характеризующейся увеличением лимфоузлов не менее 1 см в диаметре.

Наиболее ранним этапом ВИЧ-инфекции является поражение Т-хелперов. Их количество уменьшается и изменяется соотношение CD4+ к CD8+. В норме этот показатель равен 1,8-2,4. При заболевании он снижается до 0,5-1.

ВИЧ, в частности gp 120, способен индуцировать образование клонов цитотоксических Т-лимфоцитов, что вызывает лизис собственных Т-клеток, как инфицированных, так и не инфицированных ВИЧ, а также моноцитов. Нарушается кооперация клеток в иммунном ответе.

Поражение макрофагов ВИЧ приводит к тому, что Т-хелперы не воспринимают информацию антигенпрезентирующих макрофагов, т.е. нарушается процесс макрофаг – лимфоцит.

Моноциты и макрофаги у больных ВИЧ обладают сниженной бактерицидной и фунгицидной активностью и способностью к хемотаксису.

Страдает и В-система иммунитета. Возникает гипергаммаглобулиномия за счет продукции неспецифических иммуноглобулинов. Повышается содержание иммуноглобулинов всех классов, особенно G и А, а т.ж. концентрация циркулирующих иммунных комплексов. Возникают аутоиммунные процессы.

6. Оппортунистические инфекции.

Глубокие, необратимые нарушения иммунной системы ведут к возникновению различного рода оппортунистических инфекции. У взрослых это преимущественно вирусные, грибковые и паразитарные поражения (нарушение клеточного звена иммунитета), а у детей, помимо этого, часто наблюдаются бактериальные инфекции (нарушение гуморального иммунитета).

Одновременно поражение неиммуннокомпетентных клеток, в частности, нервных и глиальных, приводит к повреждению нервной системы, которые наблюдаются в 90-100% случаев. В дальнейшем процесс поражения нервной системы характеризуется функциональными нарушениями: снижением работоспособности, развитием синдрома хронической усталости, меняется поведение, снижается память, нарушается интеллект, возможно развития ВИЧ-деменции. Возможны органические поражения (менингит, абцесс мозга).

Течение болезни зависит от организма человека и от типа вируса. Средняя продолжительность жизни при инфицировании ВИЧ-1 сейчас оценивается в 12 лет. При ВИЧ -2 заболевание прогрессирует медленнее.

Особенности клиники.

В настоящее время, в соответствии с современными представлениями о течении ВИЧ-инфекции, Российский Федеральной научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом предложил классификацию ВИЧ-инфекции, разработанную академиком РАМН В.И.Покровским.

1. Стадия инкубации – период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений «острой инфекции» или (и) выработкой антител. Продолжительность от 3 недель до 3-х месяцев. В этот период идет активное размножение ВИЧ, но клинических проявлений нет, и антитела к ВИЧ не выявляются. Диагноз ставится на основании эпидемиологических данных и лабораторно подтверждается обнаружением в сыворотке крови пациентов ВИЧ, его антигенов, нуклеиновых кислот ВИЧ.

2. Стадия первичных проявлений – идет активная репликация ВИЧ и появляется первичный ответ организма на внедрения возбудителя в виде клинических проявлений или выработки антител. Стадия ранней ВИЧ – инфекции протекает в нескольких формах.

a. «Бессимтомная», когда каких либо клинических проявлений нет, но появляются антитела.

b. «Острая инфекция без вторичных заболеваний» может проявится разнообразной клинической симптоматикой (лихорадка, высыпания на коже и слизистых, увеличение лимфотических узлов и др.)

c. «Острая инфекция с вторичными заболеваниями».

3. Латентная стадия.

4. Стадия вторичных заболеваний (потеря веса, генерализованные бактериальные и вирусные заболевания, саркома Капоши, поражения ЦНС и др.)

5. Терминальная стадия.