Антикоагулянты непрямого действия

 

Производные кумарина

Варфарин = Нафарин

Этилбискумацетат = Неодикумарин

Фепромарон = Маркумар

Аценокумарол = Синкумар

Производные фенилиндандиона

Фенилин = Фениндион

Омефин

Механизм действия основан на антагонизме с витамином К.

Витамин К участвует в синтезе в печени

II (протромбина), VII, IX, X факторов свёртывания крови.

Антикоагулянты ингибируют витамин-К-редуктазу,

предотвращают восстановление витамина К в активную форму, что приводит к

нарушению синтеза факторов свертывания.

Раньше и сильнее страдает образование активного тромбопластина,

запускающего каскад, затем ключевого фактора X и протромбина.

 

Препараты эффективны только в организме.

Препараты действуют не сразу, поскольку в крови факторы свёртывания уже есть.

Латентный период у разных препаратов составляет 24-72 часа.

Эффект наблюдается в течение нескольких суток (1-5).

Критерии эффективности лечения – протромбиновое время и протромбиновый индекс.

Фармакологические антагонисты – препараты витамина К.

 

Побочные эффекты

1. Кровотечение.

Содержание протромбина в крови определяют каждые 2-3 дня.

Исследуют мочу в связи с возможным развитием гематурии.

Диспептические расстройства – тошнота, рвота.

3. Кожные аллергические реакции.

 

Применение

Лечение и профилактика тромбообразования.

1. Для предупреждения тромбообразования при инфаркте миокарда и стенокардии.

Лечение и профилактика тромбофлебитов.

3. Предупреждение тромбообразования при облитерирующем эндартериите.

Лечение цереброваскулярных синдромов

5. Предупреждение тромбоза при пороках сердца, осложненных аритмией,

после протезирования сердечных клапанов и сосудов и т.д.

 

 

После снижения уровня протромбина до 40-50% лечение продолжают малыми дозами.

Протромбиновое время должно увеличится в 1,5-2,5 раза относительно нормы.

 

Препараты хорошо всасываются в ЖКТ

Препараты проникают через плаценту, выделяются в молоко матери.

Принципы назначения препаратов:

- раннее начало лечения

- назначение в оптимальных дозах

(при недостаточной дозе возможно возникновение тромбоэмболии венозных и артериальных

Сосудов, в частности, лёгочных).

- постоянный контроль за свёртываемостью крови

(по изменениям параметров трмбоэластограммы, протромбинового времени, протромбинового

индекса)

Дозы антикоагулянтов подбирают таким образом, чтобы индекс протромбина смнизился до

40-60% и длительно удерживался на этом уровне.

- при отмене препаратов дозы уменьшают постепенно.

Внезапная отмена может вызвать резкое и быстрое компенсаторное повышение концентрации

Протромбина и других факторов свёртывания крови.

- целесообразно комбинировать антикоагулянты непрямого действия с гепарином.

 

Варфарин

Наиболее широко применяется в США и странах Западной Европы.

Назначают в виде натриевой соли, имеющей 100%-ю биодоступность.

Максимальный эффект – через 36-72 часа.

Этилбискумацетат=Неодикумарин

Быстрое, но непродолжительное действие.

Максимальный эффект через 18-30 часов.

Продолжительность действия 2-3 дня.

Хорошо всасывается в ЖКТ.

Фепромарон

Большая длительность действия – до 7-14 дней.

Максимальная выраженность эффекта – на 2-3 сутки.

Это препарат выбора для продолжительной терапии.

Аценокумарол=Синкумар

Небольшая длительность действия, наибольший эффект через 36-48 часов.

Умеренное мочегонное действие.

Фениндион=Фенилин

Быстро всасывается в ЖКТ.

Максимальная выраженность эффекта – через 24-48 часов.

Длительность действия 1-3 дня.

Выражен кумулятивный эффект.

Окрашивание кожи ладоней, а также мочи в красно-оранжевый цвет.

Омефин

Наибольший эффект через 12-20 часов, длится 4-5 дней.

АНТИАГРЕГАНТЫ

Средства, влияющие на

- агрегацию тромбоцитов, индуцированную повреждениями эндотелия,

- тормозящие формирование тромба,

- растворяющие уже образовавшиеся тромбы.

 

Ацетилсалициловая кислота

Механизм действия

Антиагрегационное действие связано с влиянием на биосинтез, высвобождение и метаболизм простагландинов.

1) Необратимо подавляет активность циклооксигеназы

2) Нарушает синтез тромбоксана А₂ стимулятора агрегации тромбоцитов.

Эффект возникает при использовании небольших доз препарата (0,1 – 0,3 г в сутки).

Большие дозы тормозят также образование простациклина,

что нивелирует антиагрегационный эффект.

3)Обладает небольшой антикоагулянтной активностью - антагонист витамина К.

Нарушает в печени активацию витамин К-зависиммых факторов свертывания крови (II, IV,IX,X)

4) Угнетает простагландинсинтазу,

уменьшает синтез простагландинов Н2, G2– триггеров агрегации

Поскольку АСК подавляет циклооксигеназу необратимо,

антиагрегантный эффект сохраняется на протяжении жизненного цикла тромбоцита- 5-7 дней.

Способность необратимо блокировать циклооксигеназу тромбоцитов

выгодно отличает АСК от ряда других антитромбоцитарных препаратов,

продолжительность действия которых не превышает нескольких часов.

Препараты ацетилсалициловой кислоты

Тромбо АСС

Содержит 0,05 или 0,1 ацетилсалициловой кислоты.

Аспирин кардио

Содержит 0,1 или 0,3 ацетилсалициловой кислоты.

Применение

Для профилактики

тромбозов коронарных сосудов

тромбозов сосудов мозга

тромбозов нижних конечностей

Тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда

Тромбозы вен и артерий

Сосудистые энцефалопатии

Повышенная спонтанная агрегация тромбоцитов

 

Эффект отмечается при приеме 200-300 мг в сутки.

В дозах 1,0-1,6 в сутки – опасность кровотечения

Побочные эффекты Обострение гастрита, язвенной болезни. Осторожно у лиц пожилого возраста Cульфинпиразон = антуран

Механизм действия

1. Угнетает синтез тромбоксана А2

2. Угнетает реакцию высвобождения АДФ – тормозит обратимую фазу

агрегации

3. Угнетение агрегации до 72 часов

Применение

Назначается в дозе 200 мг 3-4 раза в сутки,

курсом до 1,5 месяцев и больше

Более эффективен, чем АСК при инфаркте миокарда,

но менее эффективен при нарушении мозгового кровообращения

Побочные эффекты Диспептические расстройства Обострение гастрита, язвенной болезни

Дипиридамол

Механизм действия

1. Ингибирует аденозиндезаминазу (фермент разрушающий аденозин).

Аденозин является антагонистом эндогенного агреганта – аденозинфосфата. АДФ

2. Ингибирует фосфодиэстеразу для цАМФ.

В результате в тромбоцитах возрастает его концентрация,

удерживая кальций в связанном состоянии.

В результате снижается освобождение из тромбоцитов активаторов агрегации.

Применение:

-При инфаркте миокарда

-При постоперационных тромбозах (с гепарином)

-Для профилактики тромбоэмболий в сердечно-сосудистой хирургии

По антиагрегантной активности близок к ацетилсалициловой кислоте, но имеет меньше побочных эффектов.

Назначается по 300 мг в сутки (иногда 100-150 мг) в течение 4-6 недель

Вводят чаще внутрь.

Внутривенно обязательно медленно, т.к. возможно резкое снижение АД.

Внутримышечно.

Нельзя вводить в одном шприце с другими препаратми – осадок закупоривает просвет иглы.

Побочные эффекты:

Головокружение, головные боли

Диспептические расстройства

Ибустрин

Механизм действия

1. Ингибирует циклооксигеназу и тробмоксансинтетазу.

2. Уменьшает образование тробмоксана А2

3. Угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов различного генеза.

(адреналин, коллаген, арахидоновая кислота)

4.Не влияет на факторы свертывания крови.

Применение

-Венозный тромбоз

-Профилактика тромбообразования (экстракорпоральное кровообращение)

-Ишемические церебрососудистые состояния

Побочные эффекты

Аллергические реакции

Диспептические расстройства

Простациклин

Механизм действия

1. Наиболее сильный ингибитор агрегации тромбоцитов

2. Действует на простациклиновые рецепторы

3.

Увеличивает активность аденилатциклазы и содержание цАМФ в тромбоцитах

4.Активный вазодилятатор

5. Не уменьшает синтез тромбоксана А2

Применение

“Острые” ситуации

Инфаркт миокарда

Нарушения мозгового кровообращения

Аортокоронарное шунтирование

Назначают внутривенно капельно

Тиклопедин

Механизм действия

1. Действует на мембрану тромбоцитов

2. Препятствует образованию межтромбоцитарных фибриногеновых мостиков

3. Селективно ингибирует АДФ-вызванную агрегацию

4. Очень сильно угнетает адгезию тромбоцитов

5. Улучшает реологию – снижает вязкость плазмы

Метаболизм в печени – активные метаболиты!

Эффективнее после энтерального введения, низкая активность in vitro.

Не влияет на метаболизм арахидоновой кислоты

 

Применение

Профилактика и лечение тромбоза коронарных, мозговых и периферических сосудов.

Ангиопатии

Экстракорпоральное кровообращение

Гемодиализ

 

Назначается 500 мг в сутки (2,0 г в день)

Побочные эффекты

Аллергические реакции

Агранулоцитоз (редко)

Тошнота

 

С осторожностью комбинировать с аспирином и сульфинпиразином

(потенциирование эффекта – разные механизмы действия), возникновение геморрагий

 

Султробан

Механизм действия

1. Антагонист рецепторов тромбоксана А2 и ПГ Н2

2. Усиливает действие стрептокиназы

3. Увеличивает активность тканевых активаторов плазминогена

4. Повышает фибринолитическую активность крови

Применение

Рационально комбинировать с ингибиторами тробмоксансинтетазы

Назначается 400 мг в сутки до 6 месяцев

Дезоксибен

Механизм действия

1. Селективное ингибирование тромбоксансинтетазы

Не влияет на синтез простациклинов и простагландинов

Большая эффективность – новый препарат

 

 

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ

 

Фибринолиз

Фибрин, образующийся в процессе свертывания крови, подвергается расщеплению – фибринолизу.

Фибринолиз – защитный механизм.

Препятствует избыточному отложению фибрина и сохраняет нормальные условия для микроциркуляции.

 

Фибринолитическая активность крови зависит от:

1. Содержания плазминогена и его активаторов

2. Содержания ингибиторов фибринолиза

 

Тканевые активаторы плазминогена – 2 типа:

-тканевой (ТАП 1)

-урокиназный (ТАП 2)

 

ТАП 1 – протеазы (85% внешней фибринолитической активности)

-синтезируются в эндотелиальных клетках

-образуются в процессе микросомального и лизосомального окисления в органах (кроме печени)

-синтезируется в моноцитах, макрофагах и выделяется в кровь в небольших количествах

ТАП 2 – урокиназа (15% внешней фибринолитической активности)

-вызывает активацию циркулирующего плазминогена

 

ТАП активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина.

Образующийся плазмин лизирует фибрин до продуктов деградации фибрина, которые проявляют

-антитромбиновое действие.

-тормозят полимеризацию фибринмономера

-тормозят агрегацию тромбоцитов

 

Ингибиторы активаторов плазминогена – 2 типа: (протеазы)

1 Тип

-связывают ТАП

-продуцируются эндотелиоцитами, гепатоцитами

- их выработка повышена при воспалительных процессах, при инфаркте миокарда.

2 Тип

-продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами

-угнетает урокиназную активность

- большое количество продуцируется клетками злокачественных опухолей

 

Антиплазмины

-инактивируют плазмин

-находятся в плазме в избытке

Наибольшее значение – альфа2-гликопротеид с молекулярной массой 65.000 –70.000 Д.

В течение 0,1 с

-необратимо нейтрализует циркулирующий плазмин

-препятствует связыванию плазмина с фибрином

 

 

Ф И Б Р И Н О Л И Т И Ч Е С К И Е С Р Е Д С Т В А

 

Прямого действия

Фибринолизин

Стрептокиназа

Стрептодеказа

Урокиназа

 

Непрямого действия (тканевые активаторы плазминогена)

Альтеплаза

Активаза

Эминаза

ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ТРОМБОЛИТИКИ)

Фибринолизин=Тромболизин

Протеолитический фермент, получают из плазминогена плазмы доноров.

Механизм действия

Расщепление пептидных связей в молекуле полимеризированного фибрина

(в результате – фрагментация молекулы).

Кроме того, способствует активации эндогенного катализатора плазминогена (подобно плазмину)

Применение

При тромбоэмболических осложнениях внутривенно, капельно

(тромбоэмболии легочной артерии, периферических сосудов, остром инфаркте миокарда, остром тромбофлебите).

Внутривенно капельно в 5% р-ре глюкозы в течение 2-12 час

в дозе до 80 000 - 100 000 ЕД/сут

Побочные эффекты

1.Обусловлены антигенными свойствами: аллергические реакции, лихорадка.

 

Стрептокиназа=Стрептаза=Целиаза

Фермент, продуцируемый бета-гемолитическим стрептококком.

Лиофилизированный порошок.

Механизм действия.

Активирует превращение плазминогена в плазмин.

Плазмин обладает способностью расщеплять фибрин тромба и фибриноген, циркулирующий в крови.

Это превращение катализируется комплексом, который образует стрептокиназа с неактивной фракцией плазминогена.

Малые дозы стрептокиназы неэффективны (образуются лишь небольшие порции комплекса).

Применение

То же.

Внутривенно или внутриартериально.

Побочные эффекты

1.Обусловлены антигенными свойствами:

аллергические реакции, лихорадка

2. Боли в суставах, тошнота. рвота

3.Особая опасность – возможность кровотечений

(так как происходит быстрое образование в крови высоких концентраций плазмина).

Тогда назначают ингибиторы фибринолиза – эпсилон-аминокапроновую кислоту.

Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года.

 

 

Стрептодеказа

Это стрептокиназа, иммобилизированная на водораствормой полисахаридной матрице.

Стрептокиназа защищается от взаимодействия с естественными ингибиторами,

снижается токсичность и антигенность ее белкового компонента (меньше побочных эффектов).

Постепенная биодеградация молекулы полисахарида обеспечивает равномерное и пролонгированное высвобождение и действие фермента.

Вводится однократно, внутривенно, струйно.

Побочные эффекты

Геморрагический синдром возникает реже.

 

Урокиназа

Фермент, который синтезируется в почках и содержится в моче.

Механизм действия

Активирует плазминоген.

В отличие от стрептокиназы не обладает выраженными антигенными свойствми.

Действие непродолжительное (15 мин.)

Высокая стоимость, трудность получения.

 

Альтеплаза

Тканевой активатор плазминогена.

Фермент, синтезируюмый клетками млекопитающих.

Способен превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина.

 

Никотиновая кислота, анаболичесакие стероиды

Обладают отчетливой фибринолитической активностью.

 

 

Применение

1.Острый распространенный тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей.

2. Острая массивная тромбоэмболия легочной артерии.

3. Менее выраженная трромбоэмболия на фоне нарушений функций дыхательной системы и ССС.

4. Артериальный тромбоз при невозможности хирургического вмешательства.

5. Хронические стенозы крупных артериальных сосудов.

НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Высокое сродство к фибрину, незначительное повышение общей фибринолитической активности.