Наследственные болезни обмена углеводов

Группа наследственных нарушений обмена углеводов включает в себя различные нозологические формы заболеваний, обусловленных патологией метаболизма моносахаридов (глюкоза, фруктоза), дисахаридов (лактоза, мальтоза, сахароза) и полисахаридов (гликоген, крахмал).

  Галактоземия

Это нарушение углеводного обмена было описано в 1908 г. А. Рейссом, характер метаболических нарушений установлен в 1956 г. Г. Калькаром. Заболевание связано с невозможностью использования организмом галактозы и проявляется в виде тяжелого поражения печени, нервной системы, глаз и других органов. Частота болезни 1:20 ООО, а частота гетерозиготного носительства составляет 1:268. Галактоземия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Патогенез. Выделяют классическую галактоземию, вариант Дюарте и негритянский. Деление на типы основано на количественных и качественных характеристиках ключевых ферментов обмена галактозы.

В основе заболевания лежит отсутствие или резкое снижение активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансфераза (гал-1-фут), необходимого на втором этапе превращения галактозы в глюкозу (галактоземия I, классическая). В крови у больных накапливается предшествующий блоку продукт начального обмена галактозы — галактозо-1-фосфат (гал-1-ф), оказывающий токсическое действие на организм. Для галактоземии характерна истинная гипогликемия при общей высокой концентрации редуцирующих веществ. Гипогликемией отчасти можно объяснить гипотрофию и задержку роста больных детей.

Помимо токсического действия на центральную нервную систему, галактоземия вызывает отек мозга вследствие повышения концентрации галактозы в спинномозговой жидкости и желудочках мозга. Поражение клеток печени приводит к гипопротромбинемии, гипопротеинемии, повышению уровня неконъюгированного билирубина в крови. Эритроциты больного поглощают кислород на 25-30% меньше, чем в норме, что ведет к уменьшению продолжительности их жизни и гемолизу. В связи с этим часто развивается анемия. С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридиндифосфатгалактозопирофосфорилазы (удфгп), способствующего метаболизму галактозы побочным путем.

В последние годы описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной — отсутствовало поражение печени. Активность гал-1-фут у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы (галактоземия II). Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях.

Существуют описания галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы (галактоземия III).

Клиническая картина. Может быть различной степени тяжести. Наиболее легкие случаи заболевания обнаруживают случайно в семьях, где имеются больные галактоземией. Такие дети плохо переносят молоко и рано отказываются от груди. При более тяжелой форме клинические признаки болезни выявляют в первые дни после рождения. Масса тела детей при рождении, как правило, большая (свыше 5 кг). Упорная, обильная рвота, реже понос возникают вскоре после кормления ребенка молоком. Дети отказываются от еды. Быстро развивается гипотрофия. Рано появляется желтуха с повышением преимущественно неконъюгированного билирубина, увеличивается печень, часто до больших размеров (цирроз печени). Селезенка увеличена незначительно. Расширяются поверхностные вены живота, может развиться асцит. В последующем присоединяется помутнение хрусталика — катаракта. При галактоземии часто наблюдают протеинурию, гипераминоацидурию, меллитурию (выделение с мочой различных сахаров), связанные с поражением почек. Нередко обнаруживают признаки гемолитической анемии.

 

Гликогенозы

Группа заболеваний, в основе которых лежит нарушение обмена гликогена, что приводит к накоплению его в различных органах. В зависимости от характера энзимного дефекта выделяют 12 типов гликогенозов. Гликогенозы — наследственные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования. Болезнь распространена повсеместно с частотой примерно 1: 68 ООО. Мальчики и девочки поражаются одинаково часто.

I тип — гликогенная гепатонефромегалия (болезнь Гирке) развивается в результате дефицита фермента глюкозо-6-фосфатазы, обеспечивающего нормальный распад гликогена через глюкозо-6-фосфат до глюкозы. Немобилизованный гликоген накапливается в значительном количестве в печени и несколько меньше в почках, что приводит к увеличению этих органов. В то же время в крови отмечают низкое содержание свободной глюкозы, часто выражена клиническая картина гипогликемии. Вторично нарушается жировой обмен: увеличивается липидемия и усиливается отложение жира в подкожной клетчатке и внутренних органах.

II тип — гликогенная кардиомегалия (недостаточность кислой мальтазы, болезнь Помпе) характеризуется распространенным отложением гликогена в печени, почках, сердечной мышце, нервной системе, скелетной мускулатуре. В отсутствии во всех органах кислой (лизосомальной) 1,4-глюкозидазы с локусом 17q23 гликоген накапливается в лизосомах, а затем и в цитозоле клетки. Вскоре после рождения ребенка появляются анорексия, рвота, мышечная слабость, нарастают одышка и цианоз. Определяют значительное увеличение границ сердца (характерна шаровидная его форма), систолический шум, прогрессирует сердечная недостаточность по правожелудочковому типу. Со стороны органов дыхания отмечают частые пневмонии на фоне ателектазов с развитием тяжелой дыхательной недостаточности из-за отложения гликогена в межреберных мышцах и диафрагме. Может быть нарушен акт глотания. Внешний вид детей (круглое, пастозное лицо, увеличенный язык, мышечная гипотония, задержка физического развития) напоминает иногда больных с гипотиреозом и синдромом Дауна. Изменения со стороны сердца диктуют необходимость дифференцировать этот тип гликогеноза с идиопатическим миокардитом, субэндокардиальным фиброэластозом, врожденным пороком сердца.

III тип — лимитдекстриноз (болезнь Форбса—Кори) обусловлен дефицитом гликогенолитического фермента амило-1,6-глюкозидазы. Это приводит к неполному расщеплению гликогена и образованию полисахарида с укороченными концевыми ветвями молекулы, являющегося промежуточным между гликогеном и декстрином.

Клиническая картина заболевания напоминает I тип гликогеноза. Гепатомегалия выявляется вскоре после рождения ребенка. Отмечаются мышечная слабость, признаки гипогликемии, ацетонурия.

Другие формы гликогенозов (IV — амилопектиноз, болезнь Андерсена; V — недостаточность миофосфорилазы, болезнь Мак-Ардла; VI — недостаточность печеночного фосфорилазного комплекса, болезнь Херса; VII — болезнь Томсона; VIII — болезнь Таруи; IX — болезнь Хага) встречаются очень редко. В основе развития этих форм лежат различные нарушения ферментативного синтеза и распада гликогена.

Гликолипидозы

Группа заболеваний, обусловленных нарушением процессов распада гликолипидов (цереброзиды, ганглиозиды). Гликолипиды — наиболее сложные липоиды, являющиеся соединениями церамида и галактозы и содержащие (ганглиозиды) нейраминовую кислоту и гексозамины. Нарушение метаболизма этих соединений вызывает ряд наследственных болезней. Гликолипидозы в основном наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Фабри, ферментный дефект при котором связан с Х-хромосомой.

Гликолипидозы подразделяются на цереброзидозы (болезнь Гоше, болезнь Краббе), сульфатидозы (метахроматическая лейкодистрофия), церамидолигозидозы (церамидлактозидлипоидоз, синдром Фабри), ганглиозидозы (Сш2-ганглиозидозы: болезнь Тея—Сакса, болезнь Зандгоффа—Яцкевича—Пильца, болезнь Бернгеймера—Зайтельберга, инфантильный ганглиозидоз IV типа, Gm,-ганглиозидозы: болезнь Нормана—Ландинга, болезнь Дерри).