Способы получения антибиотиков

Основные способы получения антибиотиков:

• биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков). В условиях специализированных производств культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности;

• биосинтез с последующими химическими модификациями ( применяют для создания полусинтетических антибиотиков).

Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его молекулу изменяют путем химических модификаций, например, присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются антимикробные и фармакологические свойства препарата;

• химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.

β -Лактамы. Класс антибиотиков, включающих значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой которых является наличие β - лактамного кольца, при разрушении которого препараты теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5-членные, а цефалоспорины 6-членные соединения. Тип действия — бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Пенициллины. Выделяют природные (получены из грибов) и полусинтетические пенициллины. Природный препарат — бензил-пенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) —активен против грамположительных бактерий, однако имеет много недостатков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пенициллиназами — бактериальными ферментами, разрушающими β - лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина — 6-аминопенициллановой кислоте — различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия.

• Депо-препарат (бициллин), действует около 4 недель (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и других стрептококковых инфекций, пневмококковых пневмоний. Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.

• Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема.

 • Пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксадиллин), в отличие от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, а также в отношении S. pyogenes. Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндо-

кардиты и септицемии.

• Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек.

• Аитисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллины и уреидопенициллины):

— карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий, большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое начение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочки);

— уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4—8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы.

• Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов. Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующие анаэробы.

Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину.

Общие свойства цефалоспоринов: выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий терапевтический диапазон, не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий.

Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). Активны только вотношении грамположительных бактерий, включая метициллин резистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии вследствие того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты).

Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам.

Липопептиды (даптомицин) — новая группа антибиотиков, полученных из стрептомицетов, проявляют бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрены только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имеют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки нечувствительные к другим антибиотикам.

Аминогликозиды — соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый препарат — стрептомицин — был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза. Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов:

(1) стрептомицин, канамицин и др.; (2) гентамицин; (3) сизомицин, тобрамицин и др.  Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.

Тетрациклины — это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. Тип действия — статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, внутриклеточных паразитов. Назначаются прежде всего для лечения инфекций, вызванных внутриклеточно расположенными микробами: риккетсиями, хламидиями, микоплазмами, бруцеллами, легионеллами. В настоящее время применяют полусинтетические препараты, например доксициклин.

Макролиды (и азалиды) — это семейство больших макроциклических молекул. Эритромицин — наиболее известный и широко используемый антибиотик. Более новые препараты: азитромицин, кларитромицин (их можно применять всего 1—2 раза в сутки). Тип действия — статический (хотя в зависимости от вида микроба может быть и цидным). Спектр действия — широкий, активны и в отношении внутриклеточных паразитов (хламидий, риккетсий, легионелл и микоплазм). Активность этой группы препаратов направлена прежде всего против грамположительных микроорганизмов, а также гемофильных палочек, бордетелл, нейссерий.

Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват —клиндамицин). Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатно анаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект.

Стрептограмины. Природный антибиотик пристиномицин получен из стрептомицет. Обладает бактерицидным эффектом в отношении стафилококков и стрептококков, включая штаммы, резистентные к другим

антибиотикам.

Хлорамфеникол/левомицетин. Статический тип действия, обладает широким спектром антимикробной активности, включая грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также

внутриклеточные паразиты (хламидии, риккетсии), микоплазмы. Но препарат токсичным для клеток организма человека. Вызывает обратимый депрессивный эффект костномозгового кроветворения.

Рифамицины (рифампицин). Действие — бактерицидное, спектр — широкий (в том числе внутриклеточные паразиты, очень эффективны против микобактерий). Активен в отношении многих стафилококков, стрептококков, легионелл и микобактерий. Неэффективен в отношении энтеробактерий и псевдомонад. В настоящее время используются прежде всего для лечения туберкулеза. При использовании этого препарата биологические жидкости окрашиваются в розовый цвет. Вызывает транзиторные нарушения функции печени.

Полипептиды (полимиксины). Спектр антимикробного действия — узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия —бактерицидный. Очень токсичны. Применение — наружное, в настоящее время не используются.

Полиены (амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще местно (нистатин), а при системных микозах —препаратом выбора является амфотерицин В.