Критерии разных типов наследования

А). Аутосомно-доминантный тип наследования. Основные критерии разных типов наследования следующие. При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гетерозиготном состоянии, то есть для развития болезни достаточно унаследовать мутантный аллель от одного из родителей. Для этого типа наследования (как для аутосомного типа в целом) характерна равная вероятность встречаемости данного признака, как у мужчин, так и у женщин. Большинство болезней этого типа при проявлении у гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью человека, и в большинстве случаев не влияют на репродуктивную функцию. Гомозиготы же, как правило, нежизнеспособны. Болезнь встречается в каждом поколении. Так как у больного родителя мутантный ген локализован в половине гамет, которые могут быть оплодотворены в равной степени с нормальными клетками, вероятность возникновения болезни у детей 50 %. Однако, анализируя родословные, необходимо помнить о возможности неполного пенетрирования доминантного аллеля, обусловленного взаимодействием генов или факторами среды. Все фенотипически здоровые дети будут здоровы и генетически, если пенетрантность мутантного гена полная. В случае низкой пенетрантности в некоторых поколениях патологические признаки не проявляются. Необходимо также отметить, что некоторые заболевания проявляются не с момента рождения, а лишь в определенном возрасте. Это создает определенные трудности для установления типа наследования. Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие болезни с аутосомно-доминантном типом наследования: нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), синдром Марфана (пенетрантность около 30 %), миотическая дистрофия, хорея Гентингтона, синдром Элерса-Данло.

Б). Аутосомно-рецессивный вид наследования. При аутосомно-рецессивном типе наследования мутантный ген реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Гетерозиготы клинически не отличаются от здоровых лиц. У фенотипически здоровых родителей, но имеющих рецессивный ген патологического признака, вероятность рождения больных детей составит 25 %, еще 25 % будут здоровы и фенотипически и генетически, а оставшаяся половина окажутся гетерозиготными носителями патологического признака, как и их родители. Вероятность заболевания мальчиков и девочек одинаковая. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Браки гетерозигот (здоровых) с гомозиготами (больными) встречаются в основном среди кровнородственных браков. Вероятность рождения больных детей при этом возрастает до 50 %. Браки, когда оба родителя гомозиготны достаточно редки. Все дети в этих семьях будут гомозиготами, а потому больными. Таким образом, частота возникновения болезней, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу, зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и находится в прямой зависимости от степени распространения мутантного гена. Особенно повышается частота рецессивных наследственных болезней в изолятах и среди населения с высоким процентом кровнородственных браков. Наиболее типичными болезнями с аутосомно-рецессивным типом наследования являются муковисцидоз, фенилкетонурия, галактоземия, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы.

В) Особенности болезней, сцепленных с полом. Особенности болезней, сцепленных с полом, обусловлены тем, что у женщин две Х-хромосомы, а у мужчин одна. Женщина получает две свои Х-хромосомы и соответствующие гены, как от отца, так и от матери, а мужчина наследует свою единственную Х-хромосому только от матери. Женщина, унаследовав от одного из родителей патологический ген, является гетерозиготной, а мужчина - гемизиготный, поскольку гены, расположенные в Х-хромосоме не имеют аллелей в Y-хромосоме. В связи с этим признаки, наследуемые по Х-сцепленному типу, встречаются в популяции с разной вероятностью у мужского и женского пола. Наследование, сцепленное с половыми хромосомами, бывает доминантным и рецессивным (чаще рецессивным). При доминантном Х-сцепленном наследовании болезнь в два раза чаще встречается у женщин в связи с большей возможностью получения патологического аллеля либо от отца, либо от матери. Мужчины могут наследовать этот ген только от матери. Женщины, при этом типе наследования, передают патологический признак в равной степени и дочерям, и сыновьям. Мужчина в случае доминантного мутантного гена, сцепленного с Х-хромосомой, патологический признак передает всем дочерям, так как они получают Х-хромосому, сыновья же оказываются здоровыми, так как Х-хромосома от отца им не передается. В среднем женщины болеют менее тяжело, чем мужчины. Кроме того, болезнь более вариабельна по клиническому течению у гетерозиготных женщин. По Х-сцепленному доминантному типу наследуется D-резистентный рахит (наследственная гипофосфатемия). При некоторых заболеваниях наблюдается гибель мужчин-гемизигот на ранних стадиях онтогенеза (синдром недержания пигмента, синдром Гольца-Горлина, рото-лице-пальцевой синдром). Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, в потомстве которых отношение больных дочерей, здоровых дочерей и здоровых сыновей равно 1:1:1.

При Х-сцепленном рецессивном типе наследования болезнь преимущественно проявляется у гемизиготных мужчин. Женщины практически всегда гетерозиготны и поэтому фенотипически здоровы и являются носительницами. Болезнь у женщин проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего велика при близкородственных браках. Чаще встречается брак фенотипически здоровых родителей, когда мать является гетерозиготным носителем мутантного гена. В такой семье болезнь передается половине сыновей. Дочери же фенотипически здоровы, но половина из них представляет гетерозиготных носителей мутантного гена. К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся гемофилия, мышечная дистрофия Дюшена-Беккера, дальтонизм, синдром Хантера.

Особенности Y-сцепленного наследования обусловлены наличием Y-хромосомы только у представителей мужского пола. Действие гена, локализованного в Y-хромосоме, обнаруживается только у мужчин и передается по мужской линии из поколения в поколение от отца к сыну. По такому типу у человека наследуется гипертрихоз ушной раковины. Кроме того, в Y-хромосоме локализуется еще ряд генов: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов.

Г). Митохондриальный вид наследования. В последнее время выделяется еще один тип наследования - митохондриальный. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям.

Близнецовый метод

Применение метода. Близнецовый метод широко применяется в изучении наследственности и изменчивости у человека для определения соотносительной роли наследственности и среды в формировании различных признаков, как нормальных, так и патологических. Суть метода состоит в сравнении проявления признака в разных группах близнецов при учете сродства или различия их генотипов. Развитие признака у обоих близнецов называют конкордантностью. Если по определенным признакам между близнецами наблюдаются различия, то говорят о дискордантности. По определенным признакам близнецов подразделяют на монозиготных и дизиготных. Монозиготные близнецы развиваются в результате оплодотворения и деления одной яйцеклетки (при первом делении зиготы) на два самостоятельных генетически одинаковых индивида. Дизиготные формируются при одновременном созревании двух и более яйцеклеток с последующим оплодотворением их. Монозиготные близнецы генетически идентичны, общность генов у них составляет 100 %, и различия признаков зависят от внешних условий. Дизиготные по наследственным свойствам сходны между собой не более чем обычные братья и сестры, рожденные в разное время. Однако условия эмбриогенеза и внешней среды у дизиготных близнецов одинаковы. Признаки, отличающиеся у дизиготных близнецов, но тождественные у монозиготных, следует считать генетически детерминированными. Например, очень высокая степень конкордантности по олигофрении у монозиготных близнецов и относительно умеренная у дизиготных указывает на высокую степень наследственной предрасположенности к этому заболеванию. Одинаковые внешние условия и неполная идентичность генотипов (50 %) у дизиготных близнецов обеспечивают относительно низкую степень конкордантности по тем заболеваниям в возникновении, которых факторы среды играют второстепенную роль. Сходство показателя конкордантности у моно - и дизиготных близнецов свидетельствует о незначительной роли наследственных различий и определяющей роли среды в формировании признака или развитии заболевания. Так незначительная разница в конкордантности отмечена среди близнецов по заболеваемости инфекционными болезнями. Установление соотносительной роли наследственности и среды в развитии различных патологических состояний позволяет врачу правильно оценить ситуацию и проводить профилактические мероприятия при наследственной предрасположенности к заболеванию или осуществлять вспомогательную терапию при его наследственной обусловленности.

Цитогенетический метод

Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении структуры хромосомного набора или отдельных хромосом клеток человека. Наиболее распространенным методом в цитогенетике человека является световая микроскопия. Во всей медико-генетической практике применяемся именно световая микроскопия (в проходящем свете). Материалом для цитогенетических исследований служат культуры клеток из кусочков кожи (фибробласты), костного мозга, эмбриональных тканей, хориона, клеток амниотической жидкости. Наиболее удобным объектом для медицинских генетиков оказалась культура лимфоцитов периферической крови. Для ее получения достаточно взять 1-2 мл венозной крови и добавить ее в смесь питательной среды с фитогемагглютинином (белок бобовых растений). Последний вызывает иммунологическую трансформацию лимфоцитов и их деление - главное условие цитогенетической диагностики. Накопление делящихся клеток в стадии метафазы, когда хромосомы максимально спирализованы и хорошо видны в микроскоп, достигается обработкой культуры колхицином или колцемидом, разрушающим веретено деления и препятствующим расхождение хромотид. Микроскопирование мазков, приготовленных из культуры таких клеток, позволяет визуально наблюдать хромосомы и обнаружить изменения их количества и структуры в отдельных парах. В 70-х гг. в практику вошли методы дифференциального окрашивания. Дифференциальное окрашивание обеспечивается температурно-солевым воздействием на фиксированные хромосомы. При этом выявляется структурная дифференцировка хромосом по длине, в виде чередования эу - и гетерохроматических участков. Протяженность этих участков специфична для каждой хромосомы, соответствующего плеча и района. Каждая хромосома имеет свой рисунок исчерченности.

4. Популяционно-статистический метод

Предметом популяционно-статистического (популяционно-генетического) метода является изучение частоты генов и генотипов в популяции. То есть, данным методом изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. Сравнительные данные о наследственной патологии в изолятах и крупных городах или странах позволяют получить представление о распространении мутантного гена. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Основой популяционно-статистического метода является закон генетического равновесия Харди-Вейнберга сформулированный в 1908 г. Он отражает закономерность, в соответствии с которой при определенных условиях соотношение частоты доминантного гена, его рецессивного аллеля и генотипов в генофонде популяции сохраняется неизменным в ряду поколений этой популяции. На основании этого закона, имея данные о частоте встречаемости в популяции рецессивного фенотипа, обусловленного гомозиготным генотипом, можно рассчитать частоту встречаемости указанного рецессивного аллеля в генофонде данного поколения. Распространив эти сведения на ближайшие поколения, можно рассчитать частоту появления индивидов с рецессивным признаком, а также определить частоту распространения гетерозиготных носителей рецессивного гена. Формула Харди-Вейнберга полностью применима к идеальной панмиксической (со свободным скрещиванием) популяции, где сохраняется определенное соотношение частот генов в поколениях. При статистической обработке генетического материала необходимо учитывать степень достоверности исходных данных, поскольку могут быть не уточнены стертые формы наследственной патологии, а фенокопии отнесены к наследственно детерминированным признакам. В некоторых случаях, когда болезнь ограничена полом, данные о болезнях мужчин и женщин следует обрабатывать раздельно. Совместное применение популяционно-статистического, клинико-генеалогического и близнецового методов - оптимальный вариант изучения наследственной предрасположенности к какой-либо болезни. Такой подход называется генетико-эпидемиологическим.

 

5. Биохимический метод

Подтверждает наличие моногенной болезни, т.е. наследственно обусловленные нарушения обмена веществ. Все они связаны с недостатком синтеза клеток, ферментов или их полного отсутствия (ферментопатия) наблюдение нарушения метаболизма.

6. Метод моделирования

 Изучает болезни человека на животных, которые могут болеть этими заболеваниями. В основе лежит закон Вавилова о гомологичных рядах наследственной изменчивости, например, гемофилию, сцепленную с полом, можно изучать на собаках, эпилепсию – на кроликах, сахарный диабет, мышечную дистрофию – на крысах, незаращение губы и неба – на мышах.

 

Дерматоглифический метод

Изучение папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. Дерматоглифические узоры обладают высокой степенью индивидуальности и остаются неизменными в течение всей жизни. При ряде наследственных патологий дерматоглифические узоры могут приобретать определенную специфичность, которая в норме не встречается. Например: при синдроме Дауна на ладони может появляться «обезьянья борозда»