Клиническая фармакология препаратов сульфонилмочевины

Фармакодинамика. Препараты сульфонилмочевины обладают способностью стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы (но только в том случае, когда клетки сохранили способность к продукции инсулина) - табл. 17-4. Это свойство обусловлено их взаимодействием со специфическими рецепторами на поверхности клеток, которые подобно инсулиновым рецепторам вызывают закрытие калиевых каналов и деполяризацию клеточных мембран. В присутствии глюкозы стимулирующее действие производных сульфонилмочевины выражено сильнее из-за того, что эти ЛС используют тот же механизм активации β-клеток, что и глюкоза. Различие между отдельными препаратами этой группы касаются в основном фармакокинетики.

Таблица 17-4. Группы пероральных сахароснижающих препаратов

Окончание табл. 17-4

Возникает в течение 1 года лечения.

Дозы производных сульфонилмочевины подбирают индивидуально, путем титрации (интервал между назначением очередной титруемой дозы должен составлять 1-2 нед).

Фармакокинетика. Препараты сульфонилмочевины хорошо абсорбируются из ЖКТ, а основные различия в фармакокинетике этих препаратов определяются особенностями их элиминации (табл. 17-5).

Таблица 17-5. Фармакокинетика производных сульфонилмочевины

НЛР. Наиболее серьезной НЛР при приеме препаратов сульфонил-мочевины считают гипогликемию, возникающую при неадекватном выборе дозы или погрешностях в диете. В отличие от гипогликемии при лечении инсулином, гипогликемия при передозировке препаратов сульфонилмочевины носит более продолжительный характер

из-за большей продолжительности сахароснижающего действия этих ЛС. Даже после восстановления нормальной концентрации глюкозы в крови гипогликемия может рецидивировать на протяжении последующих 12-72 ч.

Препараты этой группы также могут вызывать диспепсический синдром (снижение аппетита, боли в животе, тошноту, рвоту, диарею), который развивается в течение первых месяцев лечения и обычно не требует отмены препарата. Более серьезными НЛР считают аллергические реакции, нарушения со стороны кроветворения - панцитопению¹, токсическое поражение печени и почек. Кроме того, препараты этой группы могут вызывать увеличение массы тела.

Взаимодействие препаратов сульфонилмочевины: отмечается усиление гипогликемического действия при сочетании с салицилатами, бутадионом, противотуберкулезными препаратами, левомицетином, тетрациклиновыми антибиотиками, ингибиторами МАО и БАБ. Ослабление гипогликемического эффекта наблюдается при комбинировании ПССП с оральными контрацептивами, хлорпромазином, симпатомиметиками, глюкокортикоидами, гормонами щитовидной железы, препаратами, содержащими никотиновую кислоту.

Резистентность к препаратам сульфонилмочевины. При отсутствии сахароснижающего действия у препаратов сульфонилмочевины, даже при их назначении в максимально высокой дозе, приходится констатировать наличие у больного первичной резистентности, которая отмечается у 5% пациентов с СД II типа. Как правило, наличие первичной резистентности означает неспособность β-клеток поджелудочной железы выполнять свои функции, и таким больным показано назначение препаратов инсулина. Вторичная резистентность развивается спустя несколько лет лечения, ежегодно с этим явлением приходится сталкиваться у 5-10% больных. Причина вторичной резистентности обычно также заключается в прогрессировании заболевания, и это состояние тоже требует назначения препаратов инсулина. В других случаях неэффективность этих ЛС может быть вызвана обострением сопутствующих заболеваний, и обычно после курса инсулинотера-пии чувствительность β-клеток к препаратам сульфонилмочевины восстанавливается.

Глибенкламид (манинил^*) - наиболее широко применяемый ПССП в мире. Существуют две формы препарата:

¹ Уменьшение количества всех форменных элементов крови - анемия, лейкопения и тромбоцитопения.

- обычная - таблетки по 5 мг с биодоступностью до 70% и периодом полувыведения, составляющим 10-12 ч;

- микроионизированная - таблетки по 1,75 и 3,5 мг, обладающие биодоступностью, близкой к 100%, и периодом полувыведения несколько меньше 10 ч.

Суточная доза глибенкламида в обычной форме составляет от 2,5 до 20 мг. В РФ глибенкламид принято назначать 3 раза в сутки, но из-за высокой продолжительности действия этого ЛС более оптимальным считают его назначение 1 или 2 раза в сутки (в последнем случае утренняя доза равна вечерней или их соотношение составляет 2:1). Принимают глибенкламид за 30 мин до еды.

Эффективность ионизированной формы глибенкламида составляет 50-75% обычной формы при применении одинаковых доз. Микроионизированный глибенкламид начинает активно всасываться уже через 5 мин после приема, и интервал между приемом препарата и пищи можно сократить. Максимальная концентрация препарата в крови также отмечается раньше, совпадая с пиком постпрандиальной гликемии. Действие этой формы глибенкламида продолжается около 24 ч, что позволяет стимулировать секрецию инсулина в течение суток и уменьшает риск возникновения гипогликемии.

Глипизид - также представлен двумя формами с различной кинетикой: традиционной и ретардированной ГИТС¹ формой (глибенез ретард^*).

Препарат назначают в дозе от 2,5 до 20 мг в сутки, разделенной на два приема. Глипизид в виде гастроинтестинальной терапевтической системы принимают 1 раз в сутки. Отличие этой формы заключается в строении таблетки, ядро которой состоит из двух слоев, окруженных полупроницаемой для воды мембраной. В одном из слоев ядра содержится ЛС, в другом - нейтральные вещества, обладающие высокой осмотической активностью. Вода, проникая в лекарственную форму, накапливается в осмотическом слое, который, расширяясь, постепенно «выдавливает» действующее вещество наружу, сквозь мельчайшие отверстия в поверхности таблетки, выполненные с помощью лазера. Это обеспечивает равномерное высвобождение препарата в течение суток и снижает риск гипогликемии. Препарат в ретардированной форме начинает действовать через 2-3 ч после приема, максимум достигается через 6-12 ч. Равновесная

ГИТС - гастроинтестинальная терапевтическая система.

концентрация препарата в плазме достигается на 50-е сутки лечения. Прием пищи практически не влияет на кинетику и фармакодинами-ку этого ЛС.

Гликлазид (диабетон МВ*) по эффективности несколько уступает глибенкламиду, но наряду со стимуляцией β-клеток поджелудочной железы способен улучшать микроциркуляцию и реологические свойства крови. Препарат стимулирует преимущественно раннюю фазу секреции инсулина. Гликлазид принимают 2 раза в сутки. Существует форма с модифицированными свойствами - диабетон МВ*, обладающая практически 100% биодоступностью, назначаемая 1 раз в сутки (эффективная доза при приеме этой формы препарата в 2 раза меньше, чем при лечении обычным гликлазидом).

Глимепирид (амарил^*) взаимодействует с рецептором, отличным от рецептора сульфонилмочевины, при этом высвобождение инсулина при его применении происходит в 2,5-3 раза быстрее, чем при лечении глибенкламидом (механизм стимуляции β-клеток у обоих препаратов одинаков). Кроме того, усиление секреции инсулина происходит исключительно после приема пищи (в присутствии глюкозы), благодаря чему при применении глимепирида почти не возникает гипогликемии. Препарат производят в таблетках по 1, 2, 3, 4 и 6 мг, что создает дополнительные удобства при применении; кроме того, его можно назначать только 1 раз в сутки.

Гликвидон практически полностью (на 95%) выводится с каловыми массами, что позволяет применять это ЛС при ХПН. Гликвидон - единственный ПССП, который можно назначать больным с тяжелой диабетической нефропатией.