Молекулярные механизмы генетической изменчивости. Мутации. Наследственные протеинопатии.

Молекулярные механизмы генных мутаций. Генетический материал — ДНК — очень лабилен. Он может меняться, мутировать в результате как внешних, так и внутренних воздействий. Ито­гом возникающих изменений, если они происходят в со­матических клетках (а они происходят непрерывно с са­мой первой минуты существования нового человеческо­го организма — зиготы — до последней минуты его жиз­ни), являются многочисленные болезни, включая рако­вые опухоли и, по-видимому, старение и смерть. Если же они происходят в клетках полового пути, то возникают мутации, которые могут в процессе эволюции закрепляться и распространяться в популяции и приводить к полиморфизму, если они не отсеиваются в силу случай­ных причин или в силу их вредного воздействия на жиз­неспособность индивидуума и его потомства.

В целом разнообразие генов зависит от скорости мутаций, разме­ра и демографической истории популяции, в которой происходят мутации, времени, в течение которого про­исходит накопление этих различий и селекции. Степень разнообразия, которое может поддерживаться в попу­ляции, прямо пропорциональна ее размеру. Сравни­тельно небольшая вариабельность в популяции чело­века (вариабельность генома шимпанзе — нашего бли­жайшего родственника — значительно выше, чем у че­ловека) является результатом ее молодого возраста и происхождения от сравнительно небольшой началь­ной популяции.

Вредные мутации постоянно возникают, но быстро отсеиваются из популяции. Существует баланс между вновь возникающими мутациями и их отсеиванием се­лекцией. В результате вредные мутации, вызывающие болезнь, обладают двумя свойствами: они встречаются редко, и каждая конкретная мутация, существующая в популяции, возникла недавно. Что касается обычного полиморфизма, то механизм его поддержания в популя­ции, несмотря на длительную и интенсивную дискуссию по этому поводу, неясен и, возможно, прояснится, когда удастся достаточно быстро и сравнительно недорого сравнивать множество геномов и провести корреляции между частотами определенных аллелей и историями различных популяций.

В молекулах ДНК могут происходить изменения последовательности нуклеотидов. Такие изменения, если они затрагивают функционально активные гены, могут приводить к нарушениям метаболизма или функций (признаков). Если эти изменения не приводят к гибели организма или клетки — они могут передаваться по наследству. Следовательно, генные мутации — это стабильные изменения структуры генов, повторяющиеся в последующих циклах репликации и проявляющиеся у потомства в виде новых вариантов признаков. Все разновидности мутаций связаны с изменением нуклеотидной последовательности генов.

Классификация генных мутаций. По особенностям структурных изменений можно отметить несколько групп разнообразных мутаций:

· замена одних азотистых оснований другими (транспозиция) (рис.33.);

· изменение количества нуклеотидных пар в структуре гена (дупликация, инсерция, делеция);

· изменение порядка последовательности нуклеотидов в составе гена (инверсии);

· разрыв цепей;

· образование сшивок.

 

Замена азотистых оснований. Причинами этого рода мутаций являются:

а) ошибки репликации,

б) влияние определенных химических агентов.

Под воздействием химических агентов может происходить нарушение структуры азотистого основания уже присоединенного нуклеотида. Например, под воздействием азотистой кислоты может происходить самопроизвольное дезаминирование цитозина. В результате этого цитозин превращается в урацил. В дальнейшем в цикле репликации урацил соединяется аденином, который в следующем цикле присоединяет тимидиновый нуклеотид.

Еще одной причиной может быть ошибочное включение в образующуюся цепь ДНК нуклеотида с измененным основанием. Если это остается незамеченным ферментами репарации, измененное основание включается в процесс репликации, что может привести к замене основной пары на другую.

 

 

 

Рис.33. Схема возникновения мутации (транспозиции) по механизму замены одного азотистого основания другим