Аллергический бронхолегочный аспергиллез

 Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА) характеризуется развитием реакции гиперчувствительности I типа при колонизации дыхательных путей Aspergillus spp. Инвазивного поражения тканей легких при АБЛА не происходит. Частота АБЛА у больных бронхиальной астмой составляет 1 - 5%, у больных муковисцидозом - 7 - 14%.

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

 Возбудители - Aspergillus fumigatus, A. clavatus, реже - другие Aspergillus spp.

 Возникновению АБЛА способствуют врожденная предрасположенность, для которой характерно снижение количества и/или активности специфических Th2 CD4⁺-клеток в крови, а также присутствие повышенного количества антигенов Aspergillus spp. во вдыхаемом воздухе и дыхательных путях. В бронхах возникают мукоидные пробки, содержащие Aspergillus spp., что способствует развитию бронхоэктазов и эозинофильных инфильтратов. Хроническое воспаление приводит к возникновению проксимальных бронхоэктазов и фиброза легких.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

 Заболевание обычно протекает хронически с периодическими обострениями бронхообструктивного синдрома и/или возникновением эозинофильных инфильтратов.

 Основными признаками обострения АБЛА являются приступы удушья, повышение температуры тела, боли в грудной клетке и кашель с мокротой, содержащей коричневые включения и слизистые пробки. При рентгенографии выявляют «летучие» инфильтраты в легких, при микроскопии мокроты - мицелий или другие элементы грибов Aspergillus.

 Выделяют пять стадий АБЛА (табл. 7-23). Следует отметить, что данная классификация применима преимущественно к пациентам, у которых АБЛА развился на фоне БА. У больных муковисцидозом АБЛА нередко протекает как медленно прогрессирующее заболевание, указанные стадии обычно выделить не удается. При длительном течении АБЛА развивается зависимость от системных ГКС, формируются проксимальные бронхоэктазы и фиброз легких, приводящие к дыхательной недостаточности.

 Таблица 7-23. Классификация аллергического бронхолегочного аспергиллеза [Patterson, 1982]

Стадии	Признаки
	общий IgE	эозинофилия крови	рентгенологические признаки	IgEk Aspergillus	IgGk Aspergillus
I — острая	+++	+	+	+	+
II — ремиссия	+	–	–	±	±
III — обострение	+++	+	+	+	+
IV — ГКС-зависимая БА	++	±	±	±	±
V — фиброз	+	–	+	±	±

 

 ДИАГНОСТИКА

 Для постановки диагноза необходимо комплексное специализированное обследование. Характер и выраженность признаков АБЛА зависят от стадии процесса и «фонового» заболевания. Основными рентгенологическими признаками ранних стадий АБЛА являются двусторонние инфильтраты, исчезающие после применения системных ГКС; признаки хронического перибронхиального воспаления и мукоидных пробок (симптом «кольца»). Позднее выявляют двусторонние, проксимальные, чаще верхнедолевые бронхоэктазы; фиброз и утолщение плевры. КТ - более чувствительный метод выявления указанных признаков, чем рентгенография.

 При исследовании ФВД в ранних стадиях АБЛА обычно выявляют признаки бронхиальной обструкции, по мере прогрессирования заболевания - сочетание обструктивных и рестриктивных нарушений.

 Микроскопия и посев мокроты позволяют выявить Aspergillus spp., что свидетельствует о микотической колонизации дыхательных путей.

 Эозинофилию крови более 0,4x10⁹/л выявляют в острой стадии и при обострении заболевания, а во время ремиссии и в стадии фиброза количество эозинофилов может быть нормальным.

 Для АБЛА характерно значительное увеличение уровня общего IgE в сыворотке крови, обычно более 1000 мкг/л. Во время ремиссии в поздних стадиях содержание общего IgE в сыворотке крови снижается, хотя остается выше нормальных показателей. Повышение уровня общего IgE - ранний признак обострения АБЛА, который возникает до клинических проявлений заболевания. Специфические IgE и IgG к Aspergillus выявляют при дебюте или обострении заболевания. Кожная проба с антигеном Aspergillus отличается высокой диагностической чувствительностью, но низкой специфичностью. Положительные результаты кожной пробы нередко выявляют у больных муковисцидозом или БА без АБЛА.

 Кроме указанных диагностических мероприятий, необходимо обследовать жилые и производственные помещения, чтобы исключить контаминацию грибами рода Aspergillus.

 Поскольку патогномоничных признаков АБЛА нет, диагноз устанавливают при наличии у больного в момент обследования или в анамнезе не менее 6 из приведенных ниже критериев диагностики:

 *бронхообструктивный синдром;

 *»летучие» инфильтраты на рентгенограмме или КТ легких;

 *проксимальные бронхоэктазы;

 *увеличение абсолютного количества эозинофилов в крови >0,4x10⁹/л;

 *увеличение концентрации общего IgE в сыворотке крови более 1000 мкг/л;

 *выявление специфического IgE к Aspergillus в сыворотке крови;

 *выявление специфического IgG к Aspergillus в сыворотке крови;

 *положительная кожная проба с антигеном Aspergillus.

 У больных муковисцидозом минимальными диагностическими критериями АБЛА являются:

 *наличие бронхообструктивного синдрома;

 *увеличение концентрации общего IgE в сыворотке крови более 1000 мкг/л;

 *положительная кожная проба с антигеном Aspergillus или выявление специфического IgE к Aspergillus в сыворотке крови;

 *резистентные к антибактериальным препаратам инфильтративные изменения на рентгенограмме или КТ либо выявление специфического IgG к Aspergillus в сыворотке крови.

ЛЕЧЕНИЕ

 В острой стадии АБЛА основой лечения является применение системных ГКС. Для купирования бронхообструктивного синдрома и эозинофильных инфильтратов в легких преднизолон назначают по 0,5 - 2,0 мг/кг/сут в течение 7 - 14 дней. Критериями эффективности служат купирование клинических признаков, исчезновение эозинофильных инфильтратов в легких и снижение уровня общего IgE в сыворотке крови. После достижения эффекта дозу препарата снижают и продолжают его применение через день в течение 3 - 6 мес.

 Во время ремиссии больные в специфической терапии обычно не нуждаются. При рецидиве вновь применяют преднизолон, после снижения активности АБЛА назначают итраконазол по 200 - 400 мг/сут в течение 2 - 4 мес. Кроме рецидива АБЛА показаниями к назначению итраконазола является зависимость от ГКС, их недостаточная эффективность и выраженные нежелательные эффекты. В контролируемых исследованиях было показано, что применение итраконазола у таких больных позволяет достоверно уменьшить применение системных ГКС, приводит к улучшению функции внешнего дыхания и уменьшению частоты рецидивов АБЛА. При использовании итраконазола необходимо мониторировать показатели функции печени.

 Применение ингаляционных ГКС и бронходилататоров позволяет уменьшить дозу системных ГКС, особенно у больных с частыми обострениями. Эффективность применения системных и ингаляционных ГКС, итраконазола для предотвращения фиброза легких не определена.

 Удаление Aspergillus spp. из жилых и производственных помещений позволяет уменьшить антигенную нагрузку и снизить вероятность рецидива заболевания.

 

 type: dkli00159

ИНВАЗИВНЫЙ КАНДИДОЗ ЛЕГКИХ

 Инвазивный кандидоз легких (ИКЛ, кандидозная пневмония) встречается относительно редко и составляет приблизительно 5 - 20% всех случаев инвазивного кандидоза. Он может быть первичным, например образовавшимся при аспирации возбудителя в легкие, или вторичным, возникшим в результате гематогенной диссеминации Candida spp. из другого источника.

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

 ИКЛ развивается преимущественно у больных с длительной нейтропенией; другими факторами риска являются длительное пребывание в хирургическом ОИТ, распространенная (2 локуса и более) поверхностная колонизация Candida spp., наличие центрального венозного катетера, тяжелое состояние больного, перфорация или хирургическое лечение желудочно-кишечного тракта, инфицированный панкреонекроз, полное парентеральное питание, применение ГКС или иммуносупрессоров, искусственная вентиляция легких, гемодиализ, повторные гемотрансфузии, сахарный диабет.

 Основными возбудителями кандидозной пневмонии являются C. albicans, C. tro pi calis, C. parapsilosis, C. glabrata и C. krusei. Значительно реже выявляют C. lusitaniae, C. guill i ermondii, C. rugosa и пр. Многие Candida spp. являются обитателями организма человека. Они выявляются при посевах со слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта у 30 - 50% здоровых людей, поэтому важно различать кандидоз и поверхностную колонизацию слизистых оболочек или кожи.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

 Клинические признаки ИКЛ (повышение температуры тела, непродуктивный кашель, одышка и боль в груди) неспецифичны и не позволяют отличить кандидозную пневмонию от бактериальной или другой микотической.

ДИАГНОСТИКА

 Выявление Candida spp. при микроскопии и посеве мокроты или БАЛ обычно свидетельствует о поверхностной колонизации бронхов или глотки и не является критерием диагностики ИКЛ (вместе с тем многофокусная поверхностная колонизация является фактором риска развития ИКЛ). Биопсия легкого может быть затруднена в связи с высоким риском кровотечения.

 Диагноз обычно устанавливают при наличии КТ или рентгенографических признаков инвазивного микоза легких у больных с кандидемией или острым диссеминированным кандидозом. Основными радиологическими признаками ИКЛ являются двусторонние фокусы с нечеткими контурами, однородной или неоднородной структуры - 40%, наличие интерстициальных изменений - 55%, экссудативный плеврит - 25%, реже - диффузное мелкоочаговое поражение легких и образование полостей.

 Методы диагностики:

 ---КТ или рентгенография легких;

 ---биопсия очагов поражения (чрезбронхиальная, трансторакальная, открытая);

 ---микроскопия биопсийного материала, БАЛ с обработкой калькофлюором белым;

 ---посев биопсийного материала, крови, дистального фрагмента катетера, БАЛ;

 ---обязательна идентификация вида выявленного возбудителя;

 ---гистологическое исследование биопсийного материала;

 ---обследование больного для выявления источника инфекции и других очагов диссеминации.

 Критерии диагностики: выявление Candida spp. при гистологическом исследовании и/или посеве биоптата легкого или признаки кандидемии, острого диссеминированного кандидоза в сочетании с КТ или рентгенографическими признаками микоза легких.

ЛЕЧЕНИЕ

 Важным условием успешного лечения ИКЛ является идентификация возбудителя. Вид Candida spp. весьма четко коррелирует с чувствительностью к антимикотикам (табл. 7-24). Вторичная устойчивость Candida spp. к антимикотикам развивается относительно редко, она может возникать при длительном лечении у иммуноскомпрометированных больных.

 Основными препаратами для лечения ИКЛ являются каспофунгин, амфотерицин В, флуконазол и вориконазол (см. табл. 7-24). Роль других системных азольных препаратов (итраконазол и кетоконазол) менее значима в связи с вариабельной биодоступностью при пероральном приеме.

 Таблица 7-24. Выбор противогрибкового препарата для лечения ИКЛ

Клиническая ситуация или известный вид Candida	Схемы лечения
Состояние пациента нестабильно(шок, полиорганная недостаточность и пр.)	Каспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут Амфотерицин В 0,6 мг/кг/сут
Нейтропения	Каспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут Вориконазол в/в 6 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4 мг/кг в 2 введения Амфотерицин В 0,6 мг/кг/сут
Новорожденные с очень низкой массой тела	Амфотерицин В 0,6–1,0 мг/кг/сут Флуконазол 5–12 мг/кг/сут
Вид возбудителя не определен	Каспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут Амфотерицин В 1,0 мг/кг/сут
Возбудитель: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis	Флуконазол 6,0 мг/кг/сутАмфотерицин В 0,6 мг/кг/сут Каспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут Вориконазол в/в 6 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4 мг/кг в 2 введения
Возбудитель: C. glabrata	Амфотерицин В 0,8–1,0 мг/кг/сутКаспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут Флуконазол 12 мг/кг/сут
Возбудитель: C. krusei	Каспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут Вориконазол в/в 6 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4 мг/кг в 2 введения
Возбудитель: C. lusitaniae, С. guilliermondii	Флуконазол 6,0 мг/кг/сут Каспофунгин в/в 70 мг/сут в 1-й день, в последующие дни 50 мг/сут Вориконазол в/в 6 мг/кг в 2 введения в 1-й день, затем 4 мг/кг в 2 введения

 При назначении антимикотиков следует учитывать локальную эпидемиологическую ситуацию. Если в лечебном учреждении или отделении высокая частота выявления не- albicans Candida spp., вначале назначают препарат широкого спектра действия, например каспофунгин или амфотерицин В, а после стабилизации состояния больного и определения возбудителя - флуконазол. Если пациент до возникновения ИКЛ получал флуконазол или итраконазол, то назначают препараты других классов. Оценивать эффект антифунгальной терапии, если нет быстрого ухудшения состояния, следует на 4 - 7-е сутки. Неэффективность лечения инвазивного кандидоза может быть обусловлена как резистентностью к антимикотику возбудителя, так и контаминацией внутрисосудистого и мочевого катетера, протезов сосудов или клапанов сердца, сохраняющейся иммуносупрессией, а также наличием требующих хирургического лечения очагов диссеминации (эндокардит, флебит, абсцессы и пр.). Поэтому при неэффективности начального лечения назначают антимикотик другого класса с учетом вида и чувствительности возбудителя, проводят повторное обследование пациента для выявления очагов диссеминации, удаляют возможные источники инфекции и, при необходимости, проводят хирургическое лечение. АФТ продолжают не менее 2 нед после исчезновения всех клинических признаков инвазивного кандидоза и последнего выявления Candida spp. при посеве крови и биосубстратов из очагов поражения. По завершении лечения показано наблюдение в течение не менее 2 мес, чтобы исключить возникновение поздних очагов гематогенной диссеминации. Важным компонентом лечения инвазивного кандидоза являются устранение или снижение выраженности факторов риска (например, удаление внутривенных катетеров и пр.).

 

 type: dkli00160

КРИПТОКОККОЗ ЛЕГКИХ

ЭТИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ РИСКА

 Частота криптококкоза в последние десятилетия значительно увеличилась в связи с пандемией ВИЧ-инфекции. В подавляющем большинстве случаев возбудителем криптококкоза является Cryptococcus neoformans, (инфекции, обусловленные С. albidus и С. laurentii, встречаются очень редко). Возбудители распространены повсеместно, сапрофитируют в почве, на некоторых растениях, в испражнениях птиц.

 Основные факторы риска - выраженные нарушения клеточного иммунитета, обусловленные СПИДом, лимфомой, хроническим лимфолейкозом, Т-клеточным лейкозом, РТПХ при трансплантации органов и тканей, а также длительным применением ГКС и иммуносупрессоров. Вероятность развития криптококкоза определяется степенью выраженности иммунодефицита. Частота криптококкоза у больных СПИДом составляет 4 - 30%. У иммунокомпетентных пациентов криптококкоз развивается редко. У женщин он возникает реже, чем у мужчин, у детей - реже, чем у взрослых. Заражение происходит ингаляционным путем.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

 Криптококкоз может протекать как острое, подострое или хроническое заболевание. Клинические проявления криптококкоза зависят от характера и выраженности иммунодефицита. У больных со СПИДом наиболее часто поражаются ЦНС, легкие, кожа и развиваются диссеминированные варианты инфекции с вовлечением костей, почек, надпочечников и т.д.

 У пациентов со СПИДом основными признаками острого криптококкоза легких являются лихорадка (81%), кашель (63%), одышка (50%), снижение массы тела (47%), редко - боли в грудной клетке и кровохарканье. У иммуноскомпрометированных больных без СПИДа - лихорадка (63%), общее недомогание (61%), боли в грудной клетке (44%), снижение массы тела (37%), одышка (27%), кашель (17%) и кровохарканье (7%). У иммунокомпетентных пациентов - кашель (54%), боли в грудной клетке (46%), снижение массы тела (26%), лихорадка (26%) и кровохарканье (18%).

ДИАГНОСТИКА

 Методы диагностики:

 ---КТ или рентгенография легких;

 ---микроскопия и посев мокроты, БАЛ, крови, мочи, материала из очагов поражения;

 ---определение антигена C. neoformans в сыворотке крови тестом латекс-агглютинации;

 ---люмбальная пункция с определением давления спинномозговой жидкости, микроскопия ее и посев СМЖ.

 Ранняя диагностика - важное условие успешного лечения. Основным методом диагностики криптококкоза служит выявление C. neoformans при микроскопии и посеве мокроты, БАЛ, СМЖ, крови и других биосубстратов, а также биоптата из очагов поражения. Люмбальная пункция с определением давления СМЖ должна быть произведена при любой локализации криптококковой инфекции.

 Важное диагностическое значение также имеет определение криптококкового антигена в сыворотке крови и СМЖ. Показатели специфичности и чувствительности стандартных тестов для определения криптококкового антигена (например, Pastorex Crypto Plus, Bio-Rad) превышают 90%, в то время как чувствительность микроскопии СМЖ с окраской тушью составляет 40 - 80%, посева - 70%. Поэтому при подозрении на криптококкоз любой локализации всем больным показано определение криптококкового антигена в сыворотке крови или СМЖ. Ложноположительные результаты определения криптококкового антигена встречаются редко, они возможны при наличии ревматоидного фактора и злокачественном новообразовании, а также при инфекциях, обусловленных Trichosporon sp р., Capnocytophaga canimorsus и Stomatococcus mucilaginosis. Ложноотрицательные результаты могут быть связаны с малым количеством антигена, присутствием иммунных комплексов и отсутствием капсулы у возбудителя.

 Основными радиологическими признаками криптококкоза легких у больных со СПИДом являются интерстициальная инфильтрация и лимфоаденопатия, у иммуноскомпрометированных больных без СПИДа - зоны инфильтрации однородного характера, субплевральные очаги с нечеткими контурами, шаровидные образования в субплевральных отделах верхних долей и образование полостей; у иммунокомпетентных - одиночные или множественные округлые образования, реже - плеврит и формирование полостей. КТ легких - более эффективный метод диагностики криптококкоза легких, чем рентгенография. У больных со СПИДом необходимо исключить пневмонию, обусловленную P. jiroveci, M. avium - intracellulare, у больных без СПИДа - M. tuberculosis.

 Критерии диагностики: КТ или рентгенографические признаки микоза легких в сочетании с выявлением C. neoformans при микологическом исследовании мокроты, БАЛ, биоптата из очага поражения или определение антигена C. neoformans в сыворотке крови.

ЛЕЧЕНИЕ

 Выбор и продолжительность применения антимикотиков определяются состоянием больного и локализацией процесса. C. neoformans устойчив к каспофунгину, первичная резистентность к основным препаратам для лечения криптококкоза (амфотерицину В, флуконазолу и итраконазолу) встречается редко. При длительном лечении возможно развитие вторичной резистентности к азольным антимикотикам.

 Обязательными условиями успешного лечения криптококкового менингита являются снижение внутричерепного давления (повторные люмбальные пункции, шунтирование), антифунгальная профилактика рецидива, а также устранение или уменьшение выраженности факторов риска, например высокоактивная антиретровирусная терапия при СПИДе. Первичная антифунгальная профилактика криптококкоза у ВИЧ-инфицированных больных не рекомендуется.