Противотуберкулезные препараты

 Применение противотуберкулезных препаратов вызывает гибель или подавление размножения МБТ в организме больного человека.

 Специфические лекарственные средства можно разделить на синтетические химиопрепараты, действующие только на МБТ (препараты группы гидразида изоникотиновой кислоты - ГИНК, пиразинамид, тиамиды, аминосалициловая кислота и этамбутол), и антибиотики с широким спектром антимикробного действия (аминогликозиды, полипептиды, рифамицины, циклосерин и фторхинолоны).

 В клинической практике специфические лекарства делят также на основные и резервные противотуберкулезные препараты. Основные противотуберкулезные препараты применяют у впервые выявленных больных туберкулезом до получения данных микробиологического исследования лекарственной чувствительности МБТ. Это наиболее эффективные противотуберкулезные препараты, обладающие бактерицидным воздействием и почти не вызывающие побочных реакций при длительном применении. К основным противотуберкулезным препаратам относят:

 --- препараты группы ГИНК (изониазид, фтивазид, метазид);

 --- препараты группы рифамицинов (рифампицин и рифабутин);

 --- пиразинамид;

 --- этамбутол;

 --- стрептомицин.

 Резервные противотуберкулезные препараты применяются при лекарственной устойчивости МБТ к основным препаратам или при развитии неустранимых побочных реакций. Эти лекарства обладают бактериостатическим действием. К резервным противотуберкулезным препаратам относят:

 --- препараты группы тиамидов (этионамид и протионамид);

 --- препараты группы аминогликозидов (канамицин и амикацин);

 --- препарат группы полипептидов (капреомицин);

 --- циклосерин;

 --- аминосалициловую кислоту;

 --- препараты группы фторхинолонов (ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин).

 Перед назначением химиотерапии необходимо решить ряд вопросов:

 --- определить наличие и достоверность показаний к применению противотуберкулезных препаратов и соответствующего режима химиотерапии;

 --- выбрать наиболее рациональную организационную форму химиотерапии (в амбулаторных, стационарных или санаторных условиях);

 --- определить наиболее приемлемый и эффективный режим химиотерапии в конкретных условиях (переносимость противотуберкулезных препаратов и чувствительность к ним возбудителя);

 --- обеспечить безусловный контролируемый прием больным назначенной комбинации противотуберкулезных препаратов до окончания лечения (как в стационарных, так и в амбулаторных условиях);

 --- организовать диспансерное наблюдение за больным, периодически обследовать его, чтобы контролировать эффективность лечения и оценивать его результаты;

 --- выбрать наиболее рациональные методы и оптимальные сроки обследования больного.

 Эти и другие вопросы, связанные с химиотерапией, врач решает индивидуально. В тех случаях, когда терапевтический эффект недостаточен, обследование призвано установить причину неудачи и выбрать другую лечебную тактику: изменить методику или организационную форму химиотерапии, назначить дополнительные медикаменты, использовать другие методы лечения (коллапсотерапия, хирургическое лечение и т.д.). Выбор наиболее целесообразного решения зависит от особенностей туберкулезного процесса и его динамики, а также от возможностей, которыми располагает врач [7, 8].

 В связи с необходимостью химиотерапии у всех больных туберкулезом, а также различием в методиках для разных групп больных общее признание получило выделение следующих режимов химиотерапии (табл. 7-19).

 Таблица 7-19. Стандартные режимы химиотерапии [13]

Режим	Интенсивная фаза терапии	Фаза продолжения терапии
I	2 мес HRZE или HRZS	4 мес HR или H3R36 мес HE
IIа	2 мес HRZES + 1 мес HRZE	5 мес HRE или 5 мес H3R3E3
IIб	3 мес HRZEK[Cap]Fq[Pt]	В соответствии с режимами I, IIа или IV в зависимости от данных лекарственной чувствительности МБТ
III	2 мес HRZE	4 мес HR или H3R36 мес HE
IV	Минимум пять препаратов, к которым сохранена чувствительность МБТ:6 мес ZEPtK/CapFq[Cs][Pas]	Минимум три препарата, к которым сохранена чувствительность МБТ:12 мес EPtFq[Cs][Pas]

 Примечания. H - изониазид; R - рифампицин; Z - пиразинамид; E - этамбутол; S - стрептомицин; K - канамицин; Cap - капреомицин; Fq - фторхинолон; Pt - протионамид; Cs - циклосерин; Pas - ПАСК.

 В квадратных скобках указаны препараты, назначение которых зависит от лекарственной чувствительности МБТ, выявляемой в процессе химиотерапии. H3R3 и H3R3E3 - прием препаратов интермиттирующим методом 3 раза в неделю.

РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ

 Режим химиотерапии - выбор оптимальной комбинации противотуберкулезных препаратов, доз, путей введения, ритма применения (ежедневно или интермиттирующим методом) и продолжительности. Режим дозирования определяют с учетом:

 --- эпидемической опасности больного (обнаружение МБТ в мокроте методом микроскопии и посева на питательные среды);

 --- характера заболевания (впервые выявленный случай, рецидив, хроническое течение);

 --- распространенности и тяжести специфического процесса;

 --- лекарственной устойчивости МБТ;

 --- нормализации клинических и функциональных нарушений;

 --- интенсивности бактериовыделения (методом микроскопии мазка и посева мокроты на питательные среды);

 --- инволюции локальных изменений в легких (рассасывание инфильтрации и закрытие каверн).

 Режим химиотерапии может быть стандартным или индивидуализированным. Стандартный режим - комбинация самых эффективных противотуберкулезных препаратов, применение которой обусловлено тем, что данные о лекарственной чувствительности МБТ можно получить только через 2,5 мес. Индивидуализированный режим - комбинация препаратов, к которым сохранена лекарственная чувствительность МБТ по данным микробиологического исследования (непрямой метод абсолютных концентраций).

 I режим химиотерапии назначают больным с впервые выявленным туберкулезом легких, выделяющим МБТ, обнаруживаемые при микроскопии мокроты, а также при распространенном (более двух сегментов) туберкулезе легких (диссеминированный туберкулез, обширный экссудативный или двусторонний плеврит), но при отрицательных данных микроскопии мокроты.

 Интенсивная фаза лечения предусматривает назначение четырех основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола или стрептомицина в течение 2 - 3 мес до получения данных непрямого микробиологического определения лекарственной чувствительности МБТ методом абсолютных концентраций. За этот срок пациент должен принять не менее 60 доз комбинации назначенных противотуберкулезных препаратов. Длительность интенсивной фазы лечения - 60 дней.

 Показание для перехода к фазе продолжения терапии - прекращение бактериовыделения по данным микроскопии мокроты и положительная клинико-рентгенологическая динамика процесса в легких. При сохранении чувствительности МБТ к основным противотуберкулезным препаратам лечение изониазидом и рифампицином продолжают 4 мес (120 доз) ежедневно или 3 раза в неделю. Альтернативным режимом в фазе продолжения лечения считают использование изониазида и этамбутола в течение 6 мес. Общая продолжительность основного курса терапии составляет 6 - 7 мес.

 При прекращении бактериовыделения к концу интенсивной фазы лечения, но выявлении лекарственной устойчивости МБТ можно перейти к фазе продолжения химиотерапии с обязательной коррекцией сроков.

 При исходной устойчивости к изониазиду или стрептомицину лечение в фазе продолжения проводят рифампицином, пиразинамидом и этамбутолом в течение 6 мес или рифампицином и этамбутолом в течение 8 мес. Общая продолжительность лечения составляет 8 - 10 мес.

 При исходной устойчивости к рифампицину или стрептомицину фазу продолжения лечения проводят изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом в течение 8 мес или изониазидом и этамбутолом в течение 10 мес. В этом случае общая продолжительность лечения составляет 10 - 12 мес.

 При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначают IV индивидуальный режим химиотерапии.

 IIа режим химиотерапии назначают больным с рецидивами туберкулеза легких и пациентам, получавшим неадекватную химиотерапию (нерациональная комбинация препаратов или недостаточные дозы) более 1 мес при невысоком риске развития вторичной лекарственной устойчивости МБТ.

 Данный режим предусматривает назначение в интенсивной фазе пяти основных противотуберкулезных препаратов: изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и стрептомицина в течение 2 мес, затем изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола в течение 1 мес. За этот срок пациент должен получить 90 доз назначенных лекарств. В интенсивной фазе продолжительность применения стрептомицина не должна превышать 2 мес (60 доз).

 Показанием для перехода к фазе продолжения считают прекращение бактериовыделения по данным микроскопии и посева мокроты при положительной клинико-рентгенологической динамике специфического процесса. При сохранении чувствительности МБТ лечение продолжают в течение 5 мес (150 доз) тремя препаратами: изониазидом, рифампицином и этамбутолом ежедневно или 3 раза в неделю.

 Если к концу интенсивной фазы лечения сохранено бактериовыделение по результатам микроскопии мазка и посева мокроты, выявлена лекарственная устойчивость к аминогликозидам, изониазиду или рифампицину, в режим химиотерапии вносят изменения. Продолжают лечение основными препаратами, к которым сохранена чувствительность МБТ, и дополнительно вводят не менее двух резервных химиопрепаратов, продлевая интенсивную фазу на 2 - 3 мес. Общая продолжительность лечения составляет 8 - 9 мес.

 При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначают IV индивидуальный режим химиотерапии.

 IIб режим химиотерапии применяют при высоком риске развития лекарственной устойчивости МБТ. Это пациенты, имеющие эпидемиологические  (проживание в регионе, где уровень первичной множественной лекарственной устойчивости МБТ превышает 5%), анамнестические  (контакт с известными диспансеру больными, выделяющими множественные лекарственно-устойчивые МБТ), социальные (лица без определенного места жительства, освобожденные из пенитенциарных учреждений) и клинические (больные с неэффективным лечением по I, IIа, III режиму химиотерапии, с перерывами в лечении, с распространенными формами туберкулеза) и другие показания. В течение 2 - 3 мес интенсивной фазы используют режим химиотерапии, включающий изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, канамицин либо амикацин, фторхинолоны или протионамид. При выявлении множественной лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду и рифампицину больному назначают IV индивидуальный режим терапии.

 III режим химиотерапии получают больные с впервые выявленными малыми формами туберкулеза легких (протяженностью менее двух сегментов) и без выделения МБТ по результатам микроскопии мокроты или иного диагностического материала.

 В течение 2 мес интенсивной фазы химиотерапии используют четыре противотуберкулезных препарата: изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол. Если до завершения интенсивной фазы получают рост культуры МБТ, лечение продолжают до получения сведений о лекарственной чувствительности МБТ, даже если продолжительность интенсивной фазы лечения превысит 2 мес.

 Показание для перехода к фазе продолжения лечения - выраженная положительная клинико-рентгенологическая динамика заболевания. В течение 4 мес проводят химиотерапию изониазидом и рифампицином ежедневно или 3 раза в неделю либо 6 мес изониазидом и этамбутолом. Общая продолжительность лечения составляет 6 - 8 мес.

 IV режим химиотерапии получают больные туберкулезом легких, выделяющие множественные лекарственно-устойчивые МБТ.

 Перед началом химиотерапии необходимо уточнить лекарственную чувствительность МБТ, а также свериться с данными предшествовавших исследований. Желательно применять ускоренные методы определения лекарственной чувствительности.

 Лечение проводят по индивидуальным режимам химиотерапии в специализированных противотуберкулезных учреждениях, где существует централизованный контроль качества микробиологических исследований и имеется необходимый набор резервных противотуберкулезных препаратов.

 Интенсивная фаза лечения включает применение комбинации из пяти противотуберкулезных препаратов и продолжается 6 мес. Возможно сочетание резервных и основных противотуберкулезных препаратов, если к ним сохранена чувствительность МБТ. Терапию продолжают до выявления положительной клинико-рентгенологической динамики и получения двух отрицательных данных микроскопии и посева мокроты на питательные среды. В этот период важным компонентом лечения могут стать искусственный пневмоторакс и хирургическое вмешательство.

 Показаниями для перехода к фазе продолжения лечения считают прекращение бактериовыделения по данным микроскопии и посева мокроты, положительную клинико-рентгенологическую динамику специфического процесса в легких и стабилизацию течения заболевания. Применяют комбинацию из трех резервных или основных препаратов, к которым сохранена чувствительность МБТ. Длительность фазы продолжения лечения - не менее 12 мес.

ПРОФИЛАКТИКА

 Первоочередная задача профилактики туберкулеза - выявление бациллярных больных туберкулезом органов дыхания, поскольку такие больные представляют большую эпидемическую опасность для окружающих. Излечение впервые выявленных бактерионосителей имеет как клиническое, так и эпидемиологическое значение, позволяя не только предотвратить смерть больного от туберкулеза, но и прекратить распространение возбудителя в обществе [6, 11].

 

 type: dkli00156

МИКОБАКТЕРИОЗЫ

 Последнее издание «Определителя бактерий Берджи» включает 45 видов и комплексов микобактерий, по своим морфологическим свойствам не отличающихся от МБТ, но являющихся самостоятельными видами. Эти микроорганизмы обозначены как нетуберкулезные микобактерии (НТМБ). НТМБ - сапрофиты, они свободно живут в почве, воде, контагиозны, слабопатогенны для лабораторных животных и считаются потенциально патогенными микобактериями окружающей среды [14]. Заболевания, вызываемые НТМБ, получили название микобактериозов.

КЛАССИФИКАЦИЯ

 До настоящего времени актуальна классификация НТМБ, в основу которой положены скорость роста на питательных средах и способность образования пигмента микроорганизмами [22, 25].

 Первые 3 группы НТМБ медленно (в течение 1 - 12 нед) растут на питательных средах.

 Группа 1 - фотохромогенные микроорганизмы, образующие пигмент после экспозиции на свету. Потенциально патогенны для человека M. kansasii, M. marinum, M. simiae.

 Группа 2 - скотохромогенные микроорганизмы, образующие пигмент желто-оранжевого цвета в темноте. Это самая большая группа среди нетуберкулезных микобактерий (60 - 70%). Потенциально патогенны для человека M. scrofulaceum, M. xenopi, M. szulgai.

 Группа 3 - нехромогенные, не образующие пигмента микроорганизмы. Потенциально патогенны для человека M. avium - complex, M. ulcerans, M. haemophilum.

 Группа 4 - быстрорастущие (в течение 3 - 5 дней) НТМБ. Потенциально патогенны для человека M. fortuitum, M. abscessus.

 В состав M. avium-соmрlех (Mас) входят 4 вида: M. а vium, M. intracellulare, M. paratuberculosis и M. silvaticum. M. fortuitum-complex включает 2 вида - М. fortuitum и М. chelonae.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

 Наиболее часто возбудителями микобактериозов у людей оказываются Mас, M. к ansasii и M. fortuitum-complex [16, 22, 25].

 Источником НТМБ служат домашние и дикие животные, птицы. Некоторые микобактерии окружающей среды идентичны НТМБ, вызывающим заболевания у человека. НТМБ крайне редко передаются от человека к человеку; главный источник инфицирования - животные [15, 22, 25].

 Один из важнейших факторов риска развития микобактериозов - подавление иммунного ответа организма вследствие иммуносупрессивной терапии, лейкоза, аутоиммунных поражений и СПИДа [15, 22].

 Среди больных микобактериозами легких преобладают пожилые мужчины, страдающие неспецифическими заболеваниями легких, в том числе хроническим бронхитом, бронхоэктатической болезнью и грибковыми заболеваниями.

 Работа в условиях вредного производства (высокая запыленность рабочей зоны при добыче угля, слюды, торфа и других полезных ископаемых), приводящая к профессиональным заболеваниям легких, предрасполагает к возникновению микобактериоза. Риск развития заболевания высок у работающих с сельскохозяйственными животными и птицей [14].

 Больные, полностью излечившиеся от туберкулеза легких, могут спустя много лет заболеть микобактериозом легких. Отмечено, что в таких случаях возбудителем чаще всего бывает Mас. Заболеваемость микобактериозом среди перенесших туберкулез составляет 18,7:100 000 человек, что в 10 раз выше, чем у лиц, не болевших туберкулезом легких [32].

ПАТОГЕНЕЗ

 Патогенез микобактериозов сходен с патогенезом туберкулеза. НТМБ, попадающие в организм человека, элиминируются из респираторного тракта благодаря защитным силам хозяина. У лиц, имеющих общий или местный дефект иммунитета, происходит размножение НТМБ в респираторном тракте или пораженном участке легкого. Микроорганизмы спорадически обнаруживаются в диагностическом материале, что расценивают как колонизацию [15].

 Вопросам колонизации организма человека НТМБ уделяют большое внимание. Колонизация - состояние, когда НТМБ выявлены из диагностического материала бактериоскопическим или культуральным методом, но у человека нет признаков заболевания. Различают транзиторную, перемежающуюся и длительную колонизацию [22, 25].

 Инфицирование происходит после реакции хозяина на присутствие возбудителя в организме. Обычно инфицированию сопутствует образование антител или развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа без признаков некроза ткани, образования абсцессов и других изменений. Инфицирование организма НТМБ устанавливают с помощью кожных проб. Каждой географической зоне соответствует определенный вид НТМБ, кожные пробы следует проводить с соответствующим антигеном. В связи с высокой распространенностью НТМБ в природе многие взрослые инфицированы одновременно несколькими видами НТМБ, поэтому диагностика микобактериозов по результатам кожных тестов малодостоверна.

 Среди возможных причин развития инфекции, вызванной НТМБ, рассматривают следующие [15, 22]:

 --- инфицирование человека большой дозой НТМБ;

 --- продолжительная колонизация бронхолегочной системы, вызывающая заболевание при определенных условиях;

 --- снижение локального или общего иммунитета.

 При микобактериозах, как и при туберкулезе, НТМБ оседают в нижних дыхательных путях и альвеолах, где возникает очаг первичного поражения. При этом некоторая часть микроорганизмов проникает в лимфатические сосуды и попадает в регионарные лимфатические узлы. В дальнейшем происходит гематогенное обсеменение легкого из первичного очага поражения или лимфатических узлов.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

 Гистологические исследования пораженной легочной ткани при микобактериозах часто выявляют казеозные бугорки, сходные с таковыми при туберкулезе. В то же время в микроабсцессах легких у больных микобактериозами, вызванными быстрорастущими НТМБ, обнаруживают большое количество лейкоцитов, но нет очагов казеозного распада, что представляет резкий контраст с картиной мононуклеарной инфильтрации и казеозными грануляциями, характерными для туберкулеза легких [26].

КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

 Клинической классификации микобактериозов, подобной классификации туберкулеза, в России не существует. Однако, как и при туберкулезе, в диагнозе микобактериоза указывают форму и фазу процесса, название возбудителя, сведения о лекарственной устойчивости, осложнениях и сопутствующих заболеваниях.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

 Клинические симптомы микобактериозов органов дыхания обычно неотличимы от таковых при туберкулезе. Однако возможен длительный продромальный период, составляющий 1 - 72 мес, а у некоторых больных - более 10 лет [31].

 В клинической картине микобактериозов, так же как при туберкулезе, выделяют синдром воспалительной интоксикации (недомогание, слабость, лихорадка, ночной пот, снижение массы тела, потеря аппетита) и бронхолегочные проявления (сухой или влажный кашель, выделение мокроты, кровохарканье, одышка, боль в груди). Выраженность клинических проявлений микобактериоза органов дыхания зависит от распространенности поражения легких. При этом микобактериоз часто сопровождают симптомы, ассоциированные с предшествовавшими заболеваниями легких (хроническая обструктивная болезнь легких, пневмокониоз или рак легкого) [15].

 Некоторые авторы отмечают особенности течения микобактериозов, вызванных отдельными НТМБ [16, 29, 32].

 Mас вызывают заболевания легких, начинающееся с повышения температуры тела и кровохарканья. Лишь в единичных случаях микобактериоз протекает без интоксикации. Рентгенологически у больных определяют односторонние или двусторонние верхушечные инфильтративные изменения, участки фиброза, казеозные очаги, тонкостенные полости распада в легких. Несмотря на частое формирование полостей деструкции, бронхогенная диссеминация происходит редко.

 Значительное учащение случаев инфекции Mас связывают с эпидемией СПИДа. Наиболее характерные клинические признаки микобактериоза у больных СПИДом - лихорадка, значительное снижение массы тела, анемия и диарея. Возможно поражение почти всех органов и систем, причем чаще всего страдают желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), костный мозг, лимфатические узлы, печень и селезенка, реже - легкие. Присоединение инфекции Mас часто приводит к смертельному исходу у больных СПИДом, при этом продолжительность жизни составляет в среднем 107 дней против 275 дней у больных, не инфицированных Mас [29]. У больных СПИДом выделение НТМБ из любого источника (независимо от числа колоний и культур) следует расценивать как клинически значимое и дающее основания диагностировать микобактериоз и назначить лечение [15].

 М. kansasii вызывают хронические заболевания легких, напоминающие по клинической картине классический туберкулез, с вовлечением верхних долей легкого и деструкцией легочной ткани. М. xenopi часто вызывают заболевания легких, которые могут иметь острое, подострое и хроническое течение. Внелегочная локализация процесса и диссеминированные поражения встречаются крайне редко. М. scrofulaceum наиболее часто приводят к развитию шейных лимфаденитов у детей в возрасте до 5 лет. М. m a lm ое ns е вызывает хронические заболевания легких.

 М. fortuitum- complex вызывает наибольшее число заболеваний, связанных с быстрорастущими НТМБ. Сюда входят генерализованные диссеминированные процессы, заболевания легких, кожные и послеоперационные инфекции.

ДИАГНОСТИКА

 Наличие в анамнезе у больного факторов риска, предрасполагающих к заболеванию микобактериозами легких (хронические заболевания бронхолегочной системы, перенесенный туберкулез, длительный производственный контакт с каменноугольной пылью, сельскохозяйственными животными и птицей), может помочь в постановке правильного диагноза.

 Как туберкулез, так и неспецифические заболевания легких приводят к существенным нарушениям местного иммунитета - снижению функциональной активности макрофагов, плазматических клеток, синтеза IgА, что способствует развитию инфекции НТМБ [15].

 Несмотря на то что заболевания легких могут возникать и у здоровых лиц, большинство больных с прогрессирующим течением микобактериозов имеют в анамнезе различные заболевания легких, обеспечивающие благоприятные условия для колонизации респираторного тракта и дальнейшего развития микобактериоза. Диагноз микобактериоза легких устанавливают при условии выделения культуры НТМБ и наличии специфической клинической симптоматики [15, 23, 29].