Бактериологическое исследование

 Окраску и микроскопию мазков для поиска НТМБ проводят по тем же правилам, что и для обнаружения МБТ. Обе окраски (по Цилю - Нильсену и люминесцентными красителями) эффективны при поиске НТМБ.

 Бактериологическая диагностика - единственный достоверный метод для проведения дифференциальной диагностики между микобактериозами и туберкулезом [15, 23]. Для выделения НТМБ клинические образцы высевают на яичные питательные среды Левенштейна - Йенсена или агаровые питательные среды. При использовании культурального метода положительный результат можно получить через несколько недель или месяцев [15].

 Современный радиометрический метод позволяет сократить время, необходимое для выявления НТМБ, до 7 - 14 дней [5, 15, 23]. При обнаружении НТМБ необходимо быстро определить видовую принадлежность микроорганизма. В настоящее время для видовой идентификации используют коммерческие наборы для ДНК-зондирования. Они рассчитаны на идентификацию наиболее часто встречающихся видов НТМБ: M. avium -со m рlех, М. kansasii и М. gordonae. Для выполнения ДНК-пробы требуется всего несколько часов, поэтому этот метод стал рутинным в диагностических лабораториях США и многих стран Европы [15].

ЛУЧЕВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

 Рентгенологическая картина не позволяет дифференцировать поражения легких, вызванные НТМБ, от поражений, вызванных МБТ. В то же время встречающиеся у некоторых (15 - 20%) больных одиночные гигантские каверны с тонкой стенкой, незначительной инфильтрацией и отсутствием бронхогенной диссеминации могут наводить на мысль о микобактериозе легких. При микобактериозах редко наблюдают обширное распространение поражения в окружающие ткани, грубые плевральные изменения соответственно локализации поражения. Иногда НТМБ могут вызывать образование солитарных узлов в легких. Выпот в плевральную полость возникает редко [23].

 Новейшие исследования с помощью КТ показали, что у 90% больных микобактериозами, вызванными Mас, нет каверн в средних и нижних отделах легких, но возникают множественные локальные бронхоэктазы, гроздеподобные и мелкие отдельные кисты, похожие на вздутые дольки паренхимы.

 Существует следующая классификация поражений легких при заболеваниях, вызванных Mас [30]:

 --- I тип - свежая солитарная каверна, обычно тонкостенная, с инфильтрацией или казеозными изменениями (51%);

 --- II тип - склеротически-измененные каверны или каверны со склерозированными стенками, которые не отличаются от туберкулезных каверн (44%);

 --- III тип - каверны с фиброзно-кавернозными изменениями, также недифференцируемые от туберкулезных (5%).

ТУБЕРКУЛИНОДИАГНОСТИКА

 Проба Манту с 2 ТЕ ППД мало способствует диагностике микобактериоза. Однако если при деструктивном поражении легких с образованием каверны и положительными результатами микроскопии мокроты туберкулиновая проба дает отрицательный результат, то с большой степенью вероятности можно говорить о микобактериозе легких.

 Как видно из вышеизложенного, трудности диагностики микобактериозов легких заключаются в том, что клинико-рентгенологическая и гистологическая характеристики сходны с таковыми при туберкулезе. Главным критерием при постановке диагноза микобактериоза считают выделение культуры НТМБ и ее идентификацию.

 Американское торакальное общество предложило следующие диагностические критерии микобактериоза легких [19]:

 --- наличие на рентгенограмме грудной клетки инфильтрата, этиологию которого не удалось установить с помощью клинических и лабораторных исследований;

 --- повторное массивное выделение одного и того же вида микобактерий при отсутствии других патогенных микробов;

 --- выделение микобактерий из закрытого очага, проба из которого получена в стерильных условиях (абсцесс, биопсия и операционный материал).

ЛЕЧЕНИЕ

 Лечение микобактериозов вызывает определенные трудности вследствие естественной устойчивости этих микобактерий к большинству противотуберкулезных препаратов. M ас и М. fortuitum- complex обладают высокой естественной устойчивостью практически ко всем противотуберкулезным препаратам. М. kansasii устойчивы к изониазиду, этамбутолу и стрептомицину, но чувствительны к рифампицину. М. xenopi чувствительны к большинству противотуберкулезных препаратов, поэтому прогноз заболевания в этом случае благоприятный. М. scrofulaceum устойчивы к изониазиду, стрептомицину, этамбутолу и аминосалициловой кислоте. М. malmoense устойчивы к изониазиду, стрептомицину, рифампицину, аминосалициловой кислоте и каприомицину. М. gordonae нечувствительны к изониазиду, стрептомицину, но чувствительны к рифампицину и этамбутолу.

 Для лечения микобактериозов используют фторхинолоны, сульфаниламиды и макролиды нового поколения. Поворотной точкой в антибактериальной терапии микобактериоза, вызванного Mас, стало создание двух новых макролидов - кларитромицина и азитромицина [15, 21, 28].

 В настоящее время применяют следующие схемы для лечения микобактериозов (табл. 7-20) [18, 20, 24].

 Таблица 7-20. Режимы лечения микобактериозов, вызванных различными НТМБ

 

Вид НТМБ	Основной режим лечения	Дополнительные препараты
M ас, М. scrofulaceum, M. simiae, М. malmoense	Рифампицин или рифабутин, этамбутол, этионамид, стрептомицин или амикацин	Кларитромицин или азитромицин, фторхинолоны, клофазимин
М. kansasii, М. szulgai	Рифампицин или рифабутин, изониазид, этамбутол	Стрептомицин, фторхинолоны, кларитромицин
M. xenopi	Рифампицин или рифабутин, изониазид, этамбутол	Стрептомицин, фторхинолоны
M. marinum	Этамбутол, рифабутин, доксициклин или сульфаметоксазол/триметоприм	Стрептомицин, фторхинолоны
M. chelonae	Амикацин, рифабутин, кларитромицин	Клофамизин, доксициклин, фторхинолоны
М. fortuitum-complex	Рифабутин, кларитромицин, сульфаметоксазол/триметоприм	Фторхинолоны

 

 Таким образом, больным микобактериозом показана интенсивная комбинированная антибактериальная терапия. Комбинации препаратов, традиционно применяемых для лечения туберкулеза, обычно малоэффективны при инфекции Mас и заболеваниях, вызванных быстрорастущими НТМБ. Лечение микобактериозов продолжают 12 - 18 мес.

 

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 1. Ерохин В.В., Земскова З.С. Патологическая анатомия туберкулёза. М., 1998.

 2. Литвинов В.И., Мороз А.М. Лабораторная диагностика туберкулёза. М., 2001.

 3. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулёза органов дыхания. М., 2003.

 4. Мишин В.Ю. Диагностика туберкулёза органов дыхания // Русский мед. журнал. - 1998. - 17. - С. 1135 - 1139.

 5. Мишин В.Ю. Дифференциальная диагностика туберкулёза лёгких и пневмонии. Под ред. А.Г. Чучалина и др. М., 2002. C. 280-317.

 6. Мишин В.Ю. Казеозная пневмония: диагностика, клиника и лечение // Пробл. туб. - 2001. - 3. - С. 22 - 29.

 7. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулёз лёгких Учебное пособие для врачей. М., 2005.

 8. Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулёзом лёгких. Учебно-методическое пособие для врачей. М., МГМСУ, 2006.

 9. Мишин В.Ю., Борисов С.Е., Соколова Г.Б. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулёза органов дыхания. // Consilium medicum. - 2001. - Том 3. - С. 148 - 154.

 10. Мишин В.Ю., Дейкина О.Н. Туберкулёз лёгких и пневмония. Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Российского Респираторного Общества. М., 2005. C.126-154. 11. Мишин В.Ю., Стрелис А.К., Чуканов В.И. и др. Лекции по фтизиопульмонологии. М., 2006.

 12. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулёзных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. М., 2004.

 13. О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации. Приказ МЗ РФ 109 от 21.03.2003 г. М., 2003.

 14. Определитель бактерий Берджи. 9-е изд. Том 2. М., 1997.

 15. Оттен Т.Ф., Васильев А.В. Микобактериоз. СПб., 2005.

 16. Рудой Н.М., Макаревич Н.М., Осипова Т.Б. Эпидемиология и клиника микобактериоза лёгких. // Пробл. туб. - 1987. - 6. - С. 17 - 20.

 17. Туберкулёз. Под ред. Хоменко А.Г. М., 1998.

 18. Alangaden G.J., Lerner S.A. The clinical use of fluoroquinolones for the treatment of mycobacterial diseases. // Clin. Infect. Dis. - 1977. - V.25. - P.1213 - 1221.

 19. American Thoracic Society / Centers for Disease Control and Prevention / Infectious Disiases Sosiety of America: Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculosis mycobacteriae. - 1990. - P.31.

 20. American Thoracic Society / Centers for Disease Control and Prevention / Infectious Disiases Sosiety of America: Treatment of Tuberculosis. - 2002. - P.34.

 21. Bailey W.C. Treatment of atypical mycobacterial disease. - 1983. - V. 84. - P. 625 - 628.

 22. Chapman J.S. The atypical mycobacteria // Amer. Rev. resp. Dis. - 1982. - V. 125. - P. 119 - 124.

 23. Diagnosis standards and classification of tuberculosis and other mycobacterium diseases (14^ht ed.). // Amer. Rev. resp. Dis. - 1981.. - V.123.. - P. 343 - 353.

 24. Dorion I., Mayeux I., Francois Y. et al. Lipid pneumonia and pleural pulmonary atypical mycobacterisis. // Rev. Mal. Resp. - 2000. - V.17. - P.700 - 703.

 25. Griffith D.E. Nontuberculous mycobacteria // Curr. Opin. pulm. Med. - 1997. - P. 139 - 145.

 26. Jenkins P.A. Nontuberculous mycobacteria and disease // Europ. J. resp. Dis. - 1981. - V. 62. - P. 69 - 71.

 27. Plit M.I., Woolf M., Miller G.B. Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease // S. Afr. Med. J. - 1998. - V. 74. - P. - 217 - 219.

 28. Tartaglione T. Treatment of nontuberculosis mycobacterial infection^ role of claritromycin and azitromycin. // Clin. Ther. - 1997. - V.22. - P.623 - 638.

 29. Tsukamura M. Characteristics regimens that were considered effective to cure pulmonary infection caused by Mycobacterium avium-Mycobacterium complex // Kekkaku. - 1991. - V. 66. - P.15 - 20.

 30. Tsukamura M. Characteristics of X-ray feature of lung disease caused by Mycobacterium avium-intracellulare complex // Kekkaku. - 1981. - V. 56. - P. 23 - 31.

 31. Wolinski E. Mycobacterial diseases other then tuberculosis. // Clin. Infect. Dis. - 1992. - V. - P.1 - 12.

 32. Woods G.L., Washington J.A. Mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis: review of microbiologic and clinical aspects // Rev. infect. Dis. - 1987. - V. 9. - P. 275 - 294.

 

document:

 $pr:

 version: 01-2007.1

 codepage: windows-1251

 type: klinrek

 id: kli3146847

 : 07.5. МИКОЗЫ ЛЕГКИХ

 meta:

 author:

 fio[ru]: Н.Н. Климко, Н.В. Васильева

 codes:

 next:

 type: dklinrek

 code: III.II

 type: dkli00157

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

ЭТИОЛОГИЯ

 Возбудители микозов легких, микроскопические грибы (микромицеты), значительно отличаются от других возбудителей инфекций. Возбудителей грибковых инфекций подразделяют на оппортунистические и контагиозные (эндемичных), вызывающие микозы у иммунокомпетентных людей и распространенные в определенных регионах. В России эндемические зоны для этих возбудителей не обнаружены - известны случаи «завоза» эндемичных микозов из-за рубежа. Перечень наиболее распространенных возбудителей микозов легких представлен ниже.

 Оппортунистические:

 * Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. nidulans и пр.);

 * Cryptococcus neoformans;

 * Candida spp. (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. krusei и пр.);

 * зигомицеты (Rhizopus, Absidia, Rhizomucor и Mucor spp.);

 * гиалогифомицеты  (Fusarium, Acremonium, Paecilomyces и  Scedosporium spp.  и пр.);

 * феогифомицеты (Bipolaris spicifera, Cladophialophora bantiana, Alternaria, Clado sporium, Curvularia spp.).

 Контагиозные (эндемичные):

 * Coccidioides immitis.

 * Histoplasma capsulatum.

 * Blastomyces dermatitidis.

 * Paracoccidioides brasiliensis

 * Penicillium marneffei.

 Идентификация возбудителей грибковых пневмоний является важным условием успешного лечения.

ФАКТОРЫ РИСКА

 Важное условие ранней диагностики - выявление иммуноскомпрометированных больных с высоким риском развития микозов легких, поскольку большинство этих инфекций вызвано оппортунистическими патогенами.

 Основные факторы риска развития микозов легких (критерии иммуноскомпрометированного больного):

 * длительная нейтропения (количество нейтрофилов в периферической крови <0,5x10⁹/л на протяжении более чем 10 дней) в период диагностики или в предыдущие 60 дней;

 * длительное (>3 недель) использование системных ГКС (преднизолон >0,3 мг/кг/сут) в предыдущие 60 дней;

 * недавнее или текущее использование препаратов, оказывающих значительный иммуносупрессивный эффект (циклоспорин, такролимус, сиролимус и пр.);

 * реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) у реципиентов аллотрансплантатов костного мозга;

 * СПИД;

 * первичные иммунодефициты.

 Для отдельных вариантов микозов легких известны и другие факторы риска, например диабетический кетоацидоз для зигомикоза легких. Они указаны в соответствующих разделах данной главы.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

 Симптомы микозов легких неспецифичны, и поставить диагноз только на основании клинических признаков невозможно. У иммуноскомпрометированных больных наиболее частыми симптомами микоза легких являются лихорадка выше 38 ⁰;C длительностью более 96 ч, рефрактерная к антибиотикам широкого спектра, непродуктивный кашель, боль в грудной клетке, кровохарканье и дыхательная недостаточность. Проведение диагностических мероприятий у иммуноскомпрометированных больных должно быть незамедлительным, поскольку микозы легких быстро прогрессируют и сопровождаются высокой летальностью.

ДИАГНОСТИКА

 Клинические и радиологические признаки микозов легких недостаточно специфичны, поэтому обязательными условиями успешной диагностики должны быть выявление возбудителя в мокроте, жидкости БАЛ, крови, биоптатах с помощью микологических исследований или сенсибилизации к возбудителям посредством серологических тестов. Получение материала для исследований часто затруднено, поскольку патологический процесс локализован или невозможно провести инвазивные процедуры ввиду тяжелого состояния пациента, тромбоцитопении и т.д. Кроме того, многие микромицеты могут быть причиной не только инфекции, но и поверхностной колонизации ротовой полости или верхних дыхательных путей, не требующей лечения. Поэтому необходима правильная интерпретация результатов лабораторных исследований.

 Основные методы диагностики микозов легких:

 * КТ или рентгенография легких;

 * бронхоскопия, БАЛ;

 * биопсия очагов поражения (чрезбронхиальная, трансторакальная, открытая);

 * микроскопия БАЛ, мокроты, биоптатов с обработкой калькофлюором белым;

 * посев БАЛ, мокроты, биоптатов на специализированные среды (например, Сабуро) с обязательной идентификацией выявленного возбудителя до вида;

 * гистологическое исследование биоптатов с применением специфических окрасок (PAS, по Гомори - Грокотту и т.д.);

 * серологические исследования - по показаниям: например определение антигена Aspergillus в сыворотке крови при подозрении на инвазивный аспергиллез;

 * обследование больного для выявления источника инфекции и других очагов диссеминации.

 Основным методом радиологической диагностики микозов легких является компьютерная томография высокого разрешения (КТВР). Выявление ранних признаков микоза легких, т.е. во время курабельной стадии заболевания, с помощью обычной рентгенографии часто невозможно. Установлено, что систематическое применение КТ у больных с высоким риском развития инвазивного аспергиллеза достоверно снижает общую и атрибутивную летальность. При наличии показаний у иммуноскомпрометированного больного КТВР грудной полости должна быть выполнена в течение 48 ч.

 Показания к проведению КТ для диагностики микозов легких у иммуноскомпрометированного больного:

 * появление клинических признаков пневмонии;

 * выявление нового инфильтрата при рентгенографии легких;

 * выявление Aspergillus spp. или других мицелиальных грибов при посеве или микроскопии любого респираторного биосубстрата, включая мокроту, БАЛ, отделяемое из носа и пр.;

 * лихорадка выше 38 ⁰;C, сохраняющаяся в течение 7 сут, несмотря на применение антибактериальных или противогрибковых препаратов.

 Основными «ранними» КТ-признаками микоза легких являются мелкие (< 2 см), связанные с сосудами округлые очаги, обычно расположенные субплеврально, изменения по типу «матового стекла», симптом «ореола», а также уплотнения треугольной формы, примыкающие основанием к плевре. Позднее, по мере прогрессирования заболевания, на КТ в легких определяются очаги деструкции, а также полости с содержимым (симптомы «полумесяца», «погремушки»).

 Симптом «ореола» наиболее часто выявляют у больных с агранулоцитозом (обычно он сохраняется в течение 5 - 7 дней во время наиболее выраженной нейтропении), реже - у других категорий иммуноскомпрометированных пациентов, например реципиентов аллотрансплантатов костного мозга. Одиночный фокус поражения с симптомом «ореола» определяют у 50 - 60% больных с инвазивным асперигиллезом легких, симптом «полумесяца» - у 6 - 10%, неспецифические признаки (очаги с неровными контурами, инфильтрация, центрилобулярные узелки, полости, изменения по типу матового стекла, плевральный выпот) - у 30 - 40%.

 Эффективность КТ в диагностике инвазивных микозов легких очень велика. Например, у реципиентов трансплантатов костного мозга отрицательный результат КТВР легких в 97% исключает возможность микоза легких. Если же у больного с высоким риском микоза легких сохраняются необъясненные признаки инфекции, то показана повторная КТ через 5 - 7 дней. Вместе с тем специфичность указанных симптомов недостаточно велика: они могут быть обусловлены многими инфекционными (бактериальная пневмония, туберкулез, нокардиоз, паразитарные заболевания) и неинфекционными заболеваниями (ТЭЛА, новообразование, метастазы, ателектаз).

 Респираторные субстраты (мокрота, БАЛ и пр.) больных с предполагаемым микозом легких должны быть исследованы микроскопически для выявления мицелиальных и дрожжевых возбудителей. При микроскопии принципиально важно дифференцировать не только мицелиальных и дрожжевых возбудителей, но и мицелиальных возбудителей с септированным (Aspergillus spp., гиалогифомицеты, феогифомицеты) и несептированным (зигомицеты) мицелием. Окраска калькофлюором белым повышает эффективность диагностического исследования. Все респираторные субстраты должны быть посеяны на специализированные питательные среды.

 Всех возбудителей микозов, выделенных из стерильных в норме субстратов (кровь, плевральная жидкость, биоптаты и пр.) и при посеве дистального фрагмента внутривенного катетера, следует расценивать как возбудителей инвазивного микоза и идентифицировать до вида, а при возможности, определять чувствительность к противогрибковым препаратам. БАЛ от иммуноскомпрометированных больных надо расценивать как стерильный биосубстрат для всех возбудителей, кроме Candida spp. Грибы рода Candida, выявляемые при исследовании БАЛ и мокроты, следует расценивать как признак поверхностной колонизации, а не инвазивного кандидоза легких.

 Клиническое значение определения вида возбудителей инвазивных микозов обусловлено их различной чувствительностью к антимикотикам. Кроме того, идентификация возбудителей имеет эпидемиологическое значение и способствует выявлению вспышек внутрибольничных микозов. Наконец, интерпретация результатов лабораторных исследований может зависеть от вида выделенного микромицета, поскольку некоторые виды грибов могут с большей или меньшей вероятностью вызывать инвазивные микозы, чем другие возбудители того же рода. Например, A. niger отличается меньшей патогенностью и значительно реже вызывает инвазивный аспергиллез, чем A. fumigatus.

 Все гистологические препараты иммуноскомпрометированных больных с предполагаемым инвазивным микозом необходимо исследовать с применением специфических окрасок (PAS, по Гомори - Грокотту и т.д.).

 Чувствительные и специфичные стандартизованные серологические методы диагностики в настоящее время разработаны лишь для инвазивного аспергиллеза, криптококкоза и эндемичных микозов. Определение специфических антител к возбудителям оппортунистических микозов у иммуноскомпрометированных больных затруднено в связи с нарушением антителообразования.

 Молекулярно-биологические методы не являются общепринятыми способами диагностики микозов в связи с отсутствием стандартизированных тестов. Изучается возможность применения различных вариантов ПЦР для диагностики грибковых инфекций.

 

 Для правильной интерпретации результатов клинических, лабораторных и инструментальных исследований необходимо знать критерии диагностики микозов - сочетания специфических клинических, инструментальных и лабораторных признаков, позволяющих поставить диагноз. Общим критерием диагностики микозов легких служит выявление грибов при исследовании биоптатов легких или их обнаружение при микроскопии, посеве мокроты или БАЛ в сочетании с характерными изменениями, обнаруженными при КТ или рентгенографии легких.

 Возбудители, которые выявлены в гистологических препаратах, полученных из очага поражения, - безусловный признак инвазивного микоза. Однако в клинической практике только у 4 - 8% больных с микозом легких гистологическое исследование подтверждает диагноз при жизни.

ЛЕЧЕНИЕ

 Лечение микозов легких включает применение противогрибковых препаратов (антимикотиков), устранение или уменьшение факторов риска развития микозов, а также хирургическое вмешательство.

 Количество используемых в клинической практике антимикотиков невелико. В зависимости от химической структуры их делят на несколько групп, различающихся по механизму действия, спектру активности и фармакокинетике:

 * полиены (амфотерицин В);

 * азолы (вориконазол, итраконазол, флуконазол);

 * ингибиторы синтеза глюкана (каспофунгин).

 Полиены в зависимости от концентрации могут оказывать как фунгистатическое, так и фунгицидное действие, обусловленное связыванием препарата с эргостеролом мембраны клеток грибов, что ведет к нарушению ее целостности, потере содержимого цитоплазмы и гибели клетки. Амфотерицин В обладает широким спектром активности in vitro, к нему чувствительны большинство возбудителей микозов легких, в том числе Aspergillus spp., C. neoformans, Candida spp., B. dermatitidis, H. capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis и пр. Слабочувствительны к амфотерицину В зигомицеты (Rhizopus spp. и др.). К амфотерицину В устойчивы Candida lusitaniae, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans и Aspergillus conicus, Trichosporon spp., Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii), Scedosporium prolificans, Scopulariopsis и Fusarium spp. Вторичная резистентность при использовании амфотерицина В развивается редко.

 Полиены практически не всасываются в желудочно-кишечном тракте. При внутривенном введении амфотерицин В проникает во многие органы и ткани (легкие, печень, почки, надпочечники, мышцы), плевральную, перитонеальную, синовиальную и внутриглазную жидкость, активно связывается с липопротеинами плазмы. Амфотерицин В плохо проходит через гематоэнцефалический барьер, медленно экскретируется почками: 40% введенной дозы выводится в течение 7 дней. Период полувыведения амфотерицина В составляет 24 - 48 ч, но при длительном применении может увеличиваться до 2 нед за счет кумуляции в тканях. Амфотерицин В, несмотря на выраженную токсичность, до сих пор остается основным препаратом для лечения некоторых инвазивных микозов легких, а также для эмпирической антифунгальной терапии.

 Липидный комплекс амфотерицина В по сравнению со стандартным препаратом менее нефротоксичен, реже вызывает анемию, лихорадку, озноб и гипотензию. Широкое использование ограничено его высокой стоимостью, поэтому его назначают для лечения тяжелых микозов у пациентов с почечной недостаточностью, при неэффективности стандартного амфотерицина В, при некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию. Кроме того, липидный комплекс амфотерицина В назначают при микотическом поражении центральной нервной системы, зигомикозе легких или придаточных пазух носа.

 Азолы обладают преимуществено фунгистатическим эффектом, который связан с ингибированием цитохром-Р450-зависимой 14альфа-деметилазы, катализирующей превращение ланостерола в эргостерол - основной структурный компонент грибковой мембраны. Азолы обладают широким спектром противогрибковой активности (табл. 7-21). Азольные антимикотики не активны против зигомицетов (Rhizopus spp. и пр.) и некоторых других редко встречающихся возбудителей микозов (например, Trichoderma spp. и пр.). При длительном использовании азолов у иммуноскомпрометированных больных может развиться вторичная резистентность.

 Таблица 7-21. Антифунгальная активность азолов для системного применения

 

возбудитель	Флуконазол	Вориконазол	Итраконазол
С. albicans	+++	+++	+++
C. parapsilosis	+++	+++	+++
C. tropicalis	+++	+++	+++
C. glabrata	+	+++	+
C. krusei	–	+++	+
C. neoformans	+++	+++	+++
Aspergillus spp.	–	+++	+++
Fusarium spp.	–	+++	–
P. boydii	–	+++	–
S. schenckii	+	++	+++
Феогифомицеты	+	+++	++
Зигомицеты	–	–	–

 

 Флуконазол и вориконазол хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, их биодоступность составляет 90 - 96%. На абсорбцию флуконазола и вориконазола уровень рН в желудке не влияет. Для всасывания нерастворимого в воде итраконазола необходим достаточный уровень кислотности в желудке, поскольку, реагируя с соляной кислотой, они превращаются в хорошо растворимые гидрохлориды. Раствор итраконазола для приема внутрь отличается большей биодоступностью по сравнению с капсулами. Абсорбция итраконазола в капсулах повышается при приеме после еды, абсорбция раствора - натощак. Пиковые концентрации в крови флуконазола и вориконазола достигаются через 1 - 2 ч, кетоконазола и итраконазола - через 2 - 4 ч. Концентрации флуконазола и вориконазола в плазме при пероральном и парентеральном применении существенно не различаются. Для флуконазола характерна низкая (11%), для вориконазола - умеренная (58 %) степень связывания с белками плазмы, в то время как итраконазол связывается с ними почти на 99%.

 Флуконазол и вориконазол относительно равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в ликворе у пациентов с грибковым менингитом составляют 52 - 85% от концентации в плазме крови.

 Липофильный итраконазол распределяется преимущественно в органы и ткани с высоким содержанием жира: печень, почки, большой сальник. Он способен накапливаться в легочной ткани, где его концентрации значительно выше, чем в плазме. В воспалительных эксудатах уровни итраконазола в 3,5 раза превышают плазменные. В то же время в «водные» среды: слюну, внутриглазную, спинномозговую жидкость - итраконазол практически не проникает.

 Вориконазол и итраконазол метаболизируются в печени, экскретируются преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Итраконазол частично выделяется с секретом сальных и потовых желез кожи. Флуконазол лишь частично метаболизируется, а в основном выводится почками в неизменном виде. Основные фармакокинетические параметры азолов для системного применения представлены в табл. 7-22.

 Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе, концентрация вориконазола в плазме изменяется незначительно, в то время как концентрация флуконазола при проведении этой процедуры снижается в 2 раза.

 Флуконазол и вориконазол применяются внутривенно и перорально, итраконазол - только перорально.

 Вориконазол - препарат выбора для лечения инвазивного аспергиллеза, его применяют при кандидозе, фузариозе и сцедоспориозе, а также для лечения рефрактерных к другим препаратам микозов и эмпирической антифунгальной терапии. Флуконазол является препаратом выбора для лечения кандидоза, его применяют для лечения криптококкоза, а также профилактики кандидоза.

 Итраконазол является альтернативным препаратом в лечении аспергиллеза, кандидоза, криптококкоза, гиалогифомикозов, феогифомикозов и эндемичных микозов.

 Кетоконазол для лечения инвазивных микозов легких не используют.

 Таблица 7-22. Основные фармакокинетические параметры азолов для системного применения

Препарат	Доза, мг	Сmax, мг/л	Т max, ч	t1/2, ч	F, %	СБ, %	Vd, л/кг	ЭМ, %	ЭЖ, %
Флуконазол	100	5–8	1–2	^301	90	11	0,7	80	<1
Вориконазол	100	3,1–4,8	1–2	6–9	96	58	4,6	<5	<5
^Итраконазол2	100	0,4	3–4	20–45	^55–903	99	НД	<1	<1

 

 ¹ При почечной недостаточности может возрастать до 3 - 4 сут.

 ² В капсулах.

 ³ При нормальной кислотности желудочного содержимого.

 Обозначения: C_max - пиковая концентрация в плазме, V_d - объем распределения, T_max - время достижения C_max, ЭМ - экскреция с мочой, t_1/2 - период полувыведения, ЭЖ - экскреция с желчью, НД - нет данных, F - биодоступность, СБ - связывание с белками плазмы.

 Ингибиторы синтеза глюкана (эхинокандины) нарушают синтез стенки грибов. В настоящее время разрешено клиническое применение одного препарата - каспофунгина, другие (микафунгин, анидулафунгин и пр.) проходят клинические испытания. Каспофунгин быстро и необратимо блокирует фермент 1,3-бета-глюкансинтетазу, что приводит к нарушению синтеза важного компонента клеточной стенки 1,3-бета-глюкана и гибели клетки гриба. У человека такой фермент отсутствует, что уменьшает частоту побочных эффектов.

 Каспофунгин фунгициден для Candida spp., в том числе и для резистентных к азолам и амфотерицину В возбудителей этого рода. Наиболее активно каспофунгин действует против C. albicans, C. tropicalis, C. krusei и C. glabrata, менее активно - против C. parapsilosis и C. lusitania. Препарат обладает фунгистатическим действием против Aspergillus spp., Sporothrix schenckii и P. jiroveci. Активность против Trichosporon spp., Fusarium spp. и Rhizopus arrhizus ограничена. Каспофунгин не активен против Cryptococcus neoformans.

 Каспофунгин не всасывается в желудочно-кишечном тракте при пероральном приеме, его вводят внутривенно. Растворим в воде. Экстенсивно (на 97%) связывается с альбумином плазмы, распределение в эритроциты незначительно. Каспофунгин метаболизируется в печени, почечный клиренс невелик. Метаболизм неокислительный, в нем не принимают участия ферменты цитохрома Р-450. Фармакокинетические параметры определяются преимущественно распределением препарата в тканях, на них не оказывают существенного влияния пол, возраст или раса. Период полувыведения каспофунгина 9 - 11 ч, умеренно возрастает при печеночной недостаточности. Почечная недостаточность и проведение гемодиализа не требуют модификации дозы препарата. Эффективность каспофунгина в настоящее время установлена для лечения инвазивного кандидоза в качестве препарата первой линии и инвазивного аспергиллеза, рефрактерного к стандартному лечению, а также при эмпирическом применении у больных с нейтропенической лихорадкой.

 Выбор, доза и продолжительность применения антимикотика при грибковых пневмониях зависят от многих факторов: рода и вида возбудителя, локализации и тяжести микоза, общего состояния и степени иммуносупрессии пациента, а также фармакокинетических характеристик препарата и чувствительности к нему возбудителя in vitro. Следует отметить, что возможность применения показателей чувствительности возбудителя к антимикотикам in vitro для прогнозирования эффективности лечения установлена далеко не для всех микозов и антимикотиков. Кроме того, очень важным фактором, нередко определяющим эффективность проводимого лечения, является своевременное устранение иммуносупрессии.

 Положительными особенностями комбинированной антифунгальной терапии (АФТ) являются возможное повышение эффективности, обусловленное различные механизмами действия препаратов, различиями в фармакокинетике и фармакодинамике, снижение токсичности антимикотиков, уменьшение продолжительности лечения, увеличение спектра действия при эмпирической АФТ (4h), а также уменьшение риска развития резистентности возбудителей, вместе с тем эффективность комбинированной терапии не доказана в контролируемых исследованиях, а одновременное применение новых антимикотиков значительно увеличивает стоимость лечения.

 Помимо этиотропного применения антимикотиков, в клинической практике широко применяется эмпирическая, то есть направленная на наиболее вероятного возбудителя, антифунгальная терапия. Эмпирическую АФТ проводят у больных с высоким риском развития инвазивного микоза при наличии предполагаемых клинических признаков еще до лабораторного подтверждения микотической инфекции. В настоящее время эмпирическую АФТ рекомендуют пациентам с резистентной к антибиотикам фебрильной нейтропенией, а также при высоком риске развития инвазивного микоза у некоторых категорий больных без нейтропении.

 Продолжительность применения антимикотиков варьирует от короткой эмпирической терапии до пожизненного применения системных антимикотиков при инвазивных микозах у некоторых групп иммуноскомпрометированных больных. Общими условиями, позволяющими определить эффективность АФТ, являются стойкое исчезновение признаков инфекции, а также эрадикация возбудителя из очагов поражения. Методы серологической диагностики, чтобы оценить эффективность антимикотической терапии, не используются.

 Следует отметить, что только антимикотиками вылечить инвазивный микоз у больного с выраженным иммунодефицитом невозможно - необходимо восстановление эффективных иммунных механизмов. Поэтому после успешного лечения инвазивного микоза у иммуноскомпрометированного больного важно правильно оценить вероятность развития рецидива и, если она высока, назначить антифунгальную профилактику рецидива в сочетании с лечением основного заболевания.

 Обязательным условием эффективного лечения некоторых микозов легких, например зигомикозов, является своевременное удаление пораженных тканей.

 

 type: dkli00158

AСПЕРГИЛЛЕЗ

 Аспергиллез - наиболее распространенный из микозов легких. Возбудители: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger, A. terreus, A. nidulans (A. nidulellus) и пр. - распространены повсеместно. Aspergillus spp. растут в почве, часто встречаются на строительных материалах, в системе вентиляции зданий, а также на некоторых пищевых продуктах, органических отбросах, гниющих растениях и пр.

 Aspergillus spp. могут вызывать различающиеся по патогенезу, клиническим проявлениям и прогнозу заболевания легких, которые возникают у разных контингентов больных и требуют различных диагностических и лечебных мероприятий. Клинический вариант и тяжесть заболевания определяются состоянием иммунной системы больного, а не особенностями возбудителя.

ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ