Этиология, эпидемиология и факторы риска

 Основными возбудителями инвазивного аспергиллеза (ИА) являются A. fu migatus (70 - 90%), A. flavus (10 - 15%) и A. niger (2 - 6%); другие: A. terreus, A. nidulans (A. nidulellus и пр.) встречаются реже.

 Факторами патогенности Aspergillus spp. являются способность к росту при 37 ⁰;С, наличие ферментов (протеазы, фосфолипазы), токсинов (афлатоксина, фумагиллина и пр.) и ингибиторов иммунной системы (например, глиотоксина, нарушающего функции макрофагов и нейтрофилов).

 Частота ИА в экономически развитых странах составляет 12 - 34 случаев на 1 млн населения в год.

 Человеческий организм очень хорошо защищен от возбудителей оппортунистических микозов, поэтому, несмотря на повсеместное присутствие Aspergillus spp., у иммунокомпетентных людей ИА обычно не возникает. Мукоцилиарный клиренс препятствует попаданию конидий Aspergillus spp. в альвеолы, а альвеолярные макрофаги способны эффективно уничтожать их. Уничтожение возбудителя происходит с участием нейтрофильных гранулоцитов, Т-лимфоцитов и системы комплемента.

 Инфицирование обычно происходит в результате вдыхания конидий Aspergillus spp.; другие пути инфицирования (пищевой, травматическая имплантация возбудителя, контактный - при ожогах) имеют меньшее значение. От человека к человеку любые формы аспергиллеза не передаются.

 Наиболее часто ИА развивается у больных острым лейкозом во время цитостатической терапии, у реципиентов аллотрансплантатов костного мозга при развитии РТПХ и цитомегаловирусной инфекции, у пациентов с хронической гранулематозной болезнью, а также у пациентов, длительно получающих ГКС и иммуносупрессоры. В последние годы отмечено увеличение частоты ИА у больных без типичных факторов риска, например в хирургических и терапевтических отделениях реанимации и интенсивной терапии.

 Частота развития ИА среди иммуноскомпрометированных пациентов варьирует от 2,2 - 2,4% у реципиентов трансплантатов почек до 25 - 40% у больных хронической гранулематозной болезнью (ХГБ). Для этого врожденного иммунодефицита характерно нарушение внутриклеточного киллинга возбудителей инфекции. При ХГБ развиваются тяжелые рецидивирующие бактериальные и грибковые инфекции, характерны формирование гранулем, обструкция мочевыводящих путей и плохое заживление ран. Обычно ИА возникает в первые 20 лет жизни больных, описано его развитие у новорожденных. Основными возбудителями ИА при ХГБ являются A. fumigatus и A. nidulans, последний редко встречается у других категорий больных.

 В ОИТ частота ИА составляет 2 - 4%. Описано развитие ИА в ОИТ у больных с хронической обструктивной болезнью легких, респираторным дистресс-синдромом, острой печеночной недостаточностью, распространенными ожогами, тяжелой бактериальной инфекцией и пр. Дополнительным фактором риска у таких пациентов является применение системных стероидов. A. fumigatus составляет 96% возбудителей ИА у больных в ОИТ; A. flavus и A. niger встречаются редко.

 Вспышки внутрибольничного ИА у иммунокомпетентных больных могут быть связаны с высокой концентрацией конидий Aspergillus spp. в воздухе при проведении ремонта, поражении этими грибами системы вентиляции, водоснабжения и пр.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

 Продолжительность инкубационного периода не определена. Поверхностную колонизацию Aspergillus spp. дыхательных путей и придаточных пазух носа у многих пациентов ИА выявляют до появления клинических признаков.

 Клинические признаки обычно появляются после 10 - 12 дней нейтропении. Наиболее частыми клиническими признаками ИА являются рефрактерное к антибиотикам широкого спектра повышение температуры тела более 38 ⁰;C длительностью более 96 ч, непродуктивный кашель, боли в грудной клетке, кровохарканье и одышка. У 10 - 15% больных повышения температуры тела не отмечают. Иногда проявления ИА напоминают признаки тромбоза ветвей легочной артерии: внезапно возникшие боли в груди и выраженная одышка.

 При ХГБ типичные проявления локального и системного воспаления могут отсутствовать даже при угрожающей жизни инфекции. Нередко единственным проявлением заболевания служат изменения на рентгенограмме или КТ легких.

ДИАГНОСТИКА

 Основной метод выявления очагов поражения - КТ, микробиологического подтверждения диагноза - микроскопия и посев респираторных субстратов, серологической диагностики - определение галактоманнана в сыворотке крови.

 Следует подчеркнуть, что у иммуноскомпрометированных больных выраженность симптомов не отражает тяжести заболевания, поэтому у пациентов с факторами риска обязательны раннее выявление клинических признаков и незамедлительные диагностические мероприятия.

 Методы диагностики:

 * КТ или рентгенография легких, придаточных пазух;

 * при наличии неврологической симптоматики - КТ или МРТ головного мозга (или других органов при выявлении симптомов диссеминации);

 * определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови;

 * бронхоскопия, БАЛ, биопсия очагов поражения;

 * микроскопия и посев БАЛ, мокроты, отделяемого из носа, биопсийного материала.

 КТВР является основным методом радиологической диагностики ИА легких. В отличие от КТ результаты рентгенографии легких при ИА обычно неспецифичны, раннее выявление признаков заболевания с помощью этого метода часто невозможно. Установлено, что систематическое применение КТ у больных с высоким риском развития ИА достоверно снижает общую и атрибутивную летальность. При наличии факторов риска и предполагаемых клинических признаков у иммуноскомпрометированного больного показано проведение КТВР в течение 48 ч.

 «Ранними» КТ-признаками ИА легких являются мелкие (<2 см), связанные с сосудами округлые очаги, обычно расположенные субплеврально; изменения по типу «матового стекла», симптом «ореола»; а также уплотнения треугольной формы, примыкающие основанием к плевре. По мере прогрессирования заболевания при КТ легких определяют «поздние» признаки: очаги деструкции, а также полости с содержимым и прослойкой воздуха (симптом «полумесяца» или «погремушки»). Признаки плеврита обычно выявляют редко.

 Симптом «ореола», характерный признак ИА, является изображением зоны кровоизлияния и некроза вокруг очага микотического поражения легких. Симптом «ореола» обычно возникает в течение первых 3 - 7 дней ИА у больных с агранулоцитозом. Следует отметить, что симптом «ореола» нельзя расценивать как патогномоничный признак ИА: он описан при поражениях легких, вызванных другими микотическими (Fusarium, Pseudallescheria spp., зигомицеты) или бактериальными (Pseudomonas spp.) патогенами.

 Симптом «полумесяца» или «погремушки» свидетельствует об образовании полости в легких. У гематологических пациентов этот симптом обычно выявляют после завершения периода нейтропении. Симптом «полумесяца» также не является патогномоничным, но у больных с нейтропенией он с высокой вероятностью свидетельствует об ИА.

 Кроме того, следует учитывать динамику КТ-признаков ИА. Наиболее характерный признак, симптом «ореола», обычно выявляют на первой неделе заболевания, «неспецифические» изменения - на второй, симптом «полумесяца» - на третьей.

 Важным методом ранней диагностики ИА является определение антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови. Чувствительность и специфичность теста Platelia Aspergillus, составляют 70 - 90%. Диагностическая эффективность определения галактоманнана в сыворотке крови повышается при проведении скрининга 2 - 3 раза в неделю во время высокого риска развития ИА. При этом у большинства больных галактоманнан методом Platelia Aspergillus выявляют на 4 - 8 дней раньше первых клинических и рентгенографических признаков заболевания.

 Определение специфических антител в сыворотке крови для диагностики острого ИА не применяют в связи с нарушением их продукции у данной категории больных.

 Характерный признак ИА - выявление при микроскопии мокроты, БАЛ и биопсийного материала септированного мицелия, ветвящегося под углом 45⁰;. Однако частота обнаружения Aspergillus spp. при микроскопии и посеве БАЛ у больных с доказанным ИА легких составляет около 50%, а проведение инвазивных процедур у большинства таких пациентов невозможно, поэтому отрицательный результат микологического исследования мокроты и БАЛ не исключает наличия у больного ИА. Идентификация вида возбудителя ИА имеет клиническое значение в связи с их различной чувствительностью к антимикотикам.

 При гистологическом исследовании материала обнаруживают некротизированные абсцессы и инфаркты. Aspergillus spp. в тканях относительно хорошо окрашиваются гематоксилином и эозином. Гифы Aspergillus spp., 2 - 3 мкм в диаметре, разрастаются радиально от центрального фокуса в виде «кустарника». Характерно дихотомическое ветвление под углом 45⁰;. В отличие от возбудителей зигомикоза мицелий Aspergillus spp. септированный. С другой стороны, Aspergillus spp. в гистологических препаратах иногда трудно отличить от возбудителей гиалогифомикоза, поэтому для идентификации возбудителя необходимо его выделение в культуре.

 Диагноз устанавливают при наличии факторов риска, радиологических признаков инвазивного микоза легких в сочетании с выявлением антигена Aspergillus (галактоманнана) в сыворотке крови или Aspergillus spp. при микроскопии, гистологическом исследовании и/или посеве материала из очагов поражения, мокроты, БАЛ.

ЛЕЧЕНИЕ

 Комплекс лечебных мер включает антифунгальную терапию, устранение или уменьшение выраженности факторов риска и хирургическое удаление пораженных тканей. При выявлении диагностических признаков ИА лечение должно быть начато незамедлительно. Кроме лечения установленного заболевания возможно назначение эмпирической АФТ (в ситуациях, когда имеется высокий риск ИА, есть предполагаемые клинические признаки, но лабораторное подтверждение отсутствует) или превентивной АФТ (когда высок риск ИА, есть предполагаемые лабораторные признаки, но нет клинических признаков).

 Возбудители ИА чувствительны к вориконазолу, итраконазолу и каспофунгину, резистентны к флуконазолу и кетоконазолу. Вторичная резистентность развивается редко, описана при длительном применении итраконазола. Препаратом выбора для лечения ИА является вориконазол внутривенно 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем внутривенно по 4 мг/кг каждые 12 ч или перорально по 200 мг/сут (при массе тела <40 кг) или 400 мг/сут (при массе тела больше 40 кг).

 Альтернативные препараты:

 * каспофунгин по 70 мг в первый день, затем по 50 мг/сут;

 * амфотерицин В по 1,0 - 1,5 мг/кг/сут;

 * липосомальный амфотерицин В по 3 - 5 мг/кг/сут;

 * у клинически стабильных больных - итраконазол по 600 мг/сут - 4 дня, затем по 400 мг/сут в течение 2 - 6 мес.

 Комбинированную терапию проводят каспофунгином в сочетании с вориконазолом или липидным амфотерицином В.

 Амфотерицин В не рекомендуют больным с выраженным нарушением функции почек. Применение амфотерицина В нежелательно у пациентов, получающих циклоспорин А, в связи с высоким риском нефротоксичности. При необходимости использования амфотерицина В в таких случаях его стартовая доза составляет 0,8 мг/кг/сут с последующим повышением до 1,0 мг/кг/сут. Показано тщательное мониторирование функции почек и уровня циклоспорина в сыворотке крови. Для уменьшения нефротоксичности применяют гидратацию физиологическим раствором, восполнение дефицита калия и магния, а также отменяют другие нефотоксичные препараты. Совместное применение фуросемида и амфотерицина В повышает нефротоксичность последнего. При проведении хронического гемодиализа амфотерицин В используют в обычной дозе - 1 - 1,5 мг/кг/сут.

 Липидный комплекс амфотерицина В назначают вместо обычного амфотерицина В пациентам с почечной недостаточностью при неэффективности стандартного амфотерицина В, его нефротоксичности или некупируемых премедикацией выраженных реакциях на в/в инфузию.

 Итраконазол обычно назначают при стабилизации состояния больного после начального применения вориконазола, амфотерицина В или каспофунгина. В связи с вариабельной биодоступностью капсул рекомендуют пероральный прием раствора итраконазола. Кроме того, итраконазол назначают при стабильном состоянии больного и отсутствии предикторов летального исхода ИА. При назначении итраконазола необходимо учитывать возможные лекарственные взаимодействия. Например, одновременное применение рифампицина и других индукторов ферментов цитохрома Р-450 приводит к резкому снижению концентрации итраконазола в плазме и тканях. Дозу циклоспорина А при назначении итраконазола следует уменьшить вдвое, а затем тщательно мониторировать уровень циклоспорина А в плазме.

 Оценку эффекта антифунгальной терапии, если не отмечено быстрого ухудшения состояния, следует проводить на 4 - 7-е сутки. При неэффективности начального лечения применяют альтернативные препараты или комбинации антимикотиков с разными механизмами действия.

 Антифунгальную терапию продолжают до исчезновения клинических признаков заболевания, эрадикации возбудителя из очага инфекции, купирования или стабилизации радиологических признаков, а также до завершения периода нейтропении. Средняя продолжительность лечения до стабилизации состояния больного составляет 20 дней, до достижения полной ремиссии - 60 дней. Обычно антифунгальную терапию продолжают не менее 3 мес. Однако у больных с сохраняющейся иммуносупрессией необходимо более длительное лечение.

 Устранение или снижение выраженности факторов риска достигается успешным лечением основного заболевания, коррекцией нейтропении, а также отменой или снижением дозы ГКС или иммуносупрессоров.

 Основным показанием к резекции пораженного участка легкого является высокий риск легочного кровотечения (выраженное кровохарканье, расположение очагов поражения вблизи крупных сосудов). Массивное легочное кровотечение является непосредственной причиной летального исхода у 10 - 15% больных ИА. Основной причиной легочных кровотечений при ИА считают связанное с ангиотропизмом Aspergillus spp. поражение сосудов. Легочные кровотечения обычно возникают после завершения периода нейтропении, когда выделяемые гранулоцитами протеолитические ферменты способствуют деструкции тканей в очагах ИА. Частота осложнений при проведении оперативного вмешательства во время нейтропении невелика. Во время и после хирургического вмешательства необходимо продолжать применение антимикотиков.

 Удаление одиночных очагов поражения легких одновременно со вторичной антифунгальной профилактикой уменьшает риск рецидива ИА. В этих случаях хирургическое вмешательство проводят после завершения периода нейтропении и стабилизации состояния больного на фоне антифунгальной терапии.

 Наконец, получение материала из периферически расположенного очага поражения может способствовать установлению диагноза, особенно при неэффективности других диагностических мероприятий.

 При микозах легких, обусловленных резистентными к антимикотикам возбудителями, например зигомикозе, удаление очага поражения является важнейшим условием успешного лечения.

 Эмпирическую АФТ проводят у больных с высоким риском развития ИА и предполагаемыми его клиническими признаками до получения лабораторного подтверждения диагноза. В настоящее время установлена эффективность эмпирической АФТ у пациентов с рефрактерной к антибиотикам фебрильной нейтропенией. У других категорий больных эффективность АФТ не определена.

 У больных с нейтропенией показанием к проведению эмпирической АФТ является сочетание агранулоцитоза (количество палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови <0,5x10⁹/л) и рефрактерной к адекватной терапии антибиотиками широкого спектра действия лихорадки неясной этиологии продолжительностью более 4 сут. Препаратом выбора для эмпирической АФТ при фебрильной нейтропении является каспофунгин по 70 мг в первый день, затем по 50 мг/сут. Продолжительность эмпирической АФТ должна составлять не менее 7 дней после нормализации температуры тела, а также до завершения периода нейтропении (когда уровень нейтрофилов составит >1,0x10⁹/л).

 Альтернативными препаратами для эмпирической АФТ являются:

 * липосомальный амфотерицин В 1 - 3 мг/кг/сут;

 * вориконазол внутривенно 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем внутривенно 4 мг/кг каждые 12 ч или перорально 200 мг/сут (масса тела меньше 40 кг) или 400 мг/сут (масса тела более 40 кг);

 * амфотерицин В 0,6 - 0,7 мг/кг/сут.

 Превентивную АФТ проводят у больных с высоким риском развития ИА при выявлении предполагаемых лабораторных и инструментальных признаков (например, аспергиллезного антигена в сыворотке крови и симптома «ореола» на КТ легких) еще до появления клинических признаков (лихорадка, кашель и пр.). Несмотря на то что превентивную АФТ активно применяют в различных центрах, ее эффективность не доказана в контролируемых исследованиях. Обычно используют применяемые схемы лечения ИА. Превентивную АФТ продолжают до исчезновения лабораторных и инструментальных признаков ИА, а также до тех пор, пока не завершится период высокого риска развития аспергиллеза, например агранулоцитоза.

ПРОГНОЗ

 Без лечения ИА практически всегда заканчивается летальным исходом в течение 1 - 4 нед после начала заболевания. При проведении лечения летальность в настоящее время составляет 30 - 50%. Более 80% связанных с ИА летальных исходов возникает в течение 3 мес после начала заболевания. Летальность зависит от «фонового» заболевания или состояния, а также распространенности или локализации заболевания. Например, летальность у реципиентов аллотрансплантата костного мозга составляет 70 - 90%, у больных острым лейкозом - 45 - 55%, при изолированном поражении легких - 50 - 60%, при диссеминации или поражении ЦНС - 80 - 90%. Кроме того, прогностически неблагоприятным является применение высоких доз ГКС перед выявлением ИА, а также сохранение иммуносупрессии и нейтропении после начала лечения.

ПРОФИЛАКТИКА

 В настоящее время установлена эффективность первичной антифунгальной профилактики лишь для некоторых категорий больных с высоким риском развития ИА: для пациентов с длительной нейтропенией, для реципиентов аллотрансплантата костного мозга и трансплантатов легких, а также больных ХГБ. Для других категорий пациентов эффективные методы первичной антифунгальной профилактики ИА не разработаны.

 Основными методами, предотвращающими развитие рецидива ИА при продолжении цитостатической или иммуносупрессивной терапии, сохранении выраженной иммуносупрессии, являются применение антимикотиков и хирургическое удаление очагов поражения. У гематологических и онкологических больных профилактику рецидива следует проводить после достижения ремиссии при каждом последующем курсе цитостатической терапии, приводящей к нейтропении или выраженной иммуносупрессии. Обычно используют вориконазол, каспофунгин, итраконазол или амфотерицин В. Азолы начинают применять по окончании применения цитостатиков; каспофунгин и амфотерицин В - после развития нейтропении. Лечение продолжают до завершения нейтропении (>1,0x10⁹/л) или выраженной иммуносупрессии. Если прогнозируется длительная нейтропения, используют гранулоцитарный или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы. В периоде высокого риска целесообразно проводить регулярное, 2 раза в неделю, определение галактоманнана в сыворотке крови. При положительном тесте проводят полное обследование, в том числе КТ легких, с последующей модификацией антифунгальной терапии.

АСПЕРГИЛЛЕЗ БРОНХОВ

 Изолированный аспергиллез бронхов возникает редко: как правило, у ВИЧ-инфицированных больных и реципиентов трансплантатов легких. Для онкогематологических пациентов данный вариант аспергиллеза не характерен. Возбудитель - A. fumigatus, реже - A. flavus, A. niger, A. terreus и пр. Факторы риска - СПИД, трансплантация легких, ятрогенная иммуносупрессия.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

 Выраженность и течение заболевания зависят от степени иммуносупрессии, при нарастании которой возможно прогрессирование заболевания с развитием хронического некротизирующего аспергиллеза легких или гематогенной диссеминации с поражением ЦНС и внутренних органов. Клинические проявления неспецифичны: повышение температуры тела, кашель со скудной мокротой, в которой могут быть темные включения, и пр.

 Обструктивный аспергиллез бронхов - редкий вариант аспергиллеза - обычно выявляют у ВИЧ-инфицированных больных. Для обструктивного аспергиллеза бронхов характерно минимальное поражение ткани дыхательных путей, но без лечения заболевание прогрессирует с развитием псевдомембранозного или язвенного трахеобронхита. Клиническими признаками обструктивного аспергиллеза бронхов являются повышение температуры тела, кашель, одышка и, реже, кровохарканье. На рентгенограммах выявляют ателектазы в нижних долях легких. Характерным признаком заболевания является наличие в мокроте крупных мукоидных пробок, содержащих мицелий Aspergillus.

 Псевдомембранозный и язвенный трахеобронхит обычно возникает у ВИЧ-инфицированных больных или реципиентов трансплантатов легких. Клинические проявления неспецифичны: рефрактерное к антибиотикам повышение температуры тела, кашель, одышка и кровохарканье.

ДИАГНОСТИКА

 Рентгенография и КТ позволяют исключить инвазивное поражение легких, частота сочетания которого с аспергиллезным бронхитом у разных категорий больных может достигать 15 - 50%. Диагноз устанавливают после фибробронхоскопии при характерной эндоскопической картине (некротическое изъязвление, псевдомембранозные изменения) и выявлении Aspergillus spp. в БАЛ.

 Методы диагностики:

 * КТ или рентгенография легких;

 * бронхоскопия, БАЛ, биопсия очагов поражения;

 * микроскопия и посев БАЛ, мокроты, биопсийного материала.

 Критерии диагностики - характерные изменения при бронхоскопии, выявление мицелия Aspergillus spp. в окрашенных мазках и/или признаков инвазивного роста грибов в биопсийном материале или выделение Aspergillus spp. при посеве биопсийного материала, БАЛ, мокроты.

ЛЕЧЕНИЕ

 Обычно применяют вориконазол, раствор итраконазола для приема внутрь и амфотерицин В. Продолжительность применения антимикотиков зависит от степени иммуносупрессии; обычно лечение проводят в течение 3 - 6 мес. Описаны рецидивы аспергиллеза бронхов после эффективной начальной терапии.

 У реципиентов трансплантатов легких обычно проводят хирургическое удаление пораженных тканей в зоне анастомоза. Кроме того, хирургическое лечение применяют при неэффективности антифунгальной терапии. Важными условиями успешного лечения являются отмена или снижение дозы ГКС и иммуносупрессоров, эффективное лечение СПИДа и пр.

 Выбор противогрибкового препарата:

 * вориконазол внутривенно по 6 мг/кг каждые 12 ч в первый день, затем внутривенно по 4 мг/кг каждые 12 ч или перорально по 200 мг/сут (масса тела меньше 40 кг) или 400 мг/сут (масса тела больше 40 кг);

 * раствор итраконазола для приема внутрь по 200 - 400 мг/сут;

 * амфотерицин В по 0,5 - 0,6 мг/кг.