А. Механизм действия липофильных гормонов

К липофильным сигнальным веществам принадлежат все стероидные гормоны, тироксин. Местом действия этих биорегуляторов являются ядра клеток-мишеней.

В крови липофильные гормоны обычно бывают связаны с транспортными белками крови. Однако через плазматическую мембрану проникает лишь свободный гормон. В цитоплазме или в клеточном ядре гормон взаимодействует со специфическим рецептором.

Рецепторы гормонов принадлежат к группе редких белков. Они присутствуют в клетках-мишенях и характеризуются высоким уровнем сродства к гормону и высокой избирательностью. Связывание гормона влечет за собой конформационную перестройку молекулы рецепторного белка, сопряженного с другими белками, диссоциацию с освобождением от белков-ингибиторов, и образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК.

Ключевой стадией процесса гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса с двунитевой ДНК. Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые носят название гормон-респонсивные элементы (ГРЭ). Они выполняют функции усилителей транскрипции. Каждый гормон-рецепторный комплекс узнает собственный участок связывания и инициирует транскрипцию лишь одного контролируемого этим участком гена.

 

Б. Рецепторы липофильных гормонов

Рецепторы липофильных сигнальных веществ во многом сходны, так как принадлежат к одному семейству белков. Молекула рецепторного белка включает несколько доменов.имеющих различные размеры и выполняющих разные функции. В молекуле имеется регуляторный и ДНК-связывающий домены, а также небольшой сайт-специфичный и гормонсвязывающий домены.

 

Гормоны поджелудочной железы(инсулин,глюкагон).:обр-ие,влияние на обмен в-в и утилизация.

Инсулин

Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. В настоящее время принято обозначать цепью А инсулина 21-членный пептид и цепью В – пептид, содержащий 30 остатков аминокислот.

Биосинтез инсулина осуществляется в β-клетках панкреатических островков.

1. На рибосомах шероховатой эндоплазматической сети синтезируется препроинсулин, построенный из 110 аминокислотных остатков.

2. Почти сразу после синтеза в ЭПС от этой молекулы отщепляется сигнальный (L) пептид — последовательность из 23 аминокислот, которые необходимы для прохождения синтезируемой молекулы через гидрофобную липидную мембрану ЭПС. Образуется проинсулин, который транспортируется в комплекс Гольджи, далее в цистернах которого происходит так называемое созревание инсулина.

3. В процессе созревания из молекулы проинсулина с помощью специфических эндопептидаз вырезается C-пептид — фрагмент из 33 аминокислоты, соединяющий B-цепь и A-цепь.

 

Различают две формы инсулина:

1) свободную, стимулирующую усвоение глюкозы мышечной и жировой тканями;

2) связанную, активную только в отношении жировой ткани. В настоящее время доказано существование связанной формы инсулина и установлена локализация ее в белковых фракциях сыворотки крови, в частности в области трансферринов и α-глобулинов.

 

Он участвует в регуляции метаболизма, транспорта глюкозы, аминокислот, ионов, в синтезе белков. Инсулин влияет также на процессы репликации и транскрипции, участвуя таким образом в регуляции клеточной дифференцировки, пролиферации и трансформации клеток. У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию, увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмен.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы. Инсулин стимулирует утилизацию глюкозы в клетках разными путями.

Влияние инсулина на метаболизм глюкозы осуществляется путём повышения активности и количества ключевых ферментов гликолиза: глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы. Кроме того, инсулин активирует фосфатазы, дефосфорилирующие гликогенсинтазу, в результате чего происходит активация синтеза гликогена и тормозится его распад.

Влияние инсулина на метаболизм жиров. В печени и жировой ткани инсулин стимулирует синтез жиров. В адипоцитах инсулин активирует ацетил КоА-карбоксилазу и ЛП-липазу и индуцирует синтез синтазы жирных кислот, ацетил-КоА-карбоксилазы и ЛП-липазы. Инсулин в жировой ткани тормозит мобилизацию жиров. Он активирует фосфатазу, которая дефосфорилирует и тем самым инактивирует гормончувствительную ТАГ-липазу.

 

Повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина.

При недостаточной секреции инсулина развивается сахарный диабет. Помимо клинически выявляемых симптомов (полиурия, полидипсия и полифагия), сахарный диабет характеризуется рядом специфических нарушений процессов обмена. Так, у больных развиваются гипергликемия и гликозурия, наблюдается усиленный распад гликогена в печени и мышцах, замедление биосинтеза белков и жиров, снижение скорости окисления глюкозы в тканях, развитие отрицательного азотистого баланса, увеличение содержания холестерина и других липидов в крови. При диабете усиливаются мобилизация жиров из депо, синтез углеводов из аминокислот (глюконеогенез) и избыточный синтез кетоновых тел (кетонурия).

У экспериментальных животных введение инсулина вызывает гипогликемию, увеличение запасов гликогена в мышцах, усиление анаболических процессов, повышение скорости утилизации глюкозы в тканях. Кроме того, инсулин оказывает опосредованное влияние на водный и минеральный обмен.

 

Получены доказательства существования специфического рецептора инсулина на внешней плазматической мембране почти всех клеток организма, а также образования инсулинрецепторного комплекса. Рецептор синтезируется в виде предшественника – полипептида, который далее расщепляется на α-и β-субъединицы, связанные дисульфидными связями. α-субъединицы почти целиком располагаются на внешней стороне биомембраны, выполняя функцию связывания инсулина клетки, β-субъединицы представляют собой трансмембранный белок, выполняющий функцию преобразования сигнала.

 

Глюкагон - одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерханса. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. В клетках поджелудочной железы главный пептид - глюкагон.

При приёме пищи, богатой углеводами, секреция глюкагона снижается. Белковая пища стимулирует секрецию инсулина и глюкагона; однако некоторые аминокислоты в большей степени влияют на секрецию одного из них. Например, аланин стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина.

В плазме крови глюкагон не связан с каким-либо транспортным белком. T1/2 гормона составляет ~5 мин. В печени глюкагон быстро разрушается под действием специфических протеаз.

Эффекты глюкагона в основном противоположны эффектам инсулина. Основные клетки-мишени глюкагона - печень и жировая ткань. Связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток-мишеней, глюкагон повышает содержание цАМФ. В гепатоцитах это приводит к активации фосфорилазы гликогена и к снижению активности гликогенсинтазы. В результате ускоряется мобилизация гликогена. Фосфорилирование пируваткиназы и БИФ вызывает торможение гликолиза и ускорение глюконеогенеза. Кроме того, глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов: глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенол-пируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы. В клетках жировой ткани глюкагон стимулирует липолиз. Таким образом, в противоположность инсулину глюкагон стимулирует мобилизацию основных энергоносителей - углеводов и жиров.

97. Биохимия сахарного диабета

 в 96 вопросе!