Фармакокинетика, биодоступность

Фармакокинетика и биодоступность катехинов зеленого чая заметно различаются у разных животных.

В опытах на мышах с ЭГКГ, меченным ³Н, обнаружено, что после внутрижелудочного введения появление радиоактивности наблюдалось практически во всех изученных органах. Через 24 часа 6,4-6,6% введенной радиоактивности экскретировалось с мочой, 33,1-37,7% – с калом. Повторное, через 6 часов, введение эквивалентной дозы ЭГКГ привело к появлению в крови и органах радиоактивности в 4-6 раз превышающей уровень, достигнутый после первого введения [142].

При внутривенном введении зеленого чая крысам время полувыведения из плазмы было наибольшим для ЭГКГ, а объем распределения наименьшим по сравнению с другими катехинами. В то же время при внутривенном введении чистого ЭГКГ время полувыведения из плазмы оказалось существенно меньше, а объем распределения больше по сравнению с теми величинами, которые достигались при введении экстракта чая. Исходя из этих данных, авторы пришли к заключению, что на концентрацию в плазме и выведение ЭГКГ значительное влияние оказывают другие компоненты зеленого чая. По площади под кривой выведения ЭГКГ из плазмы рассчитано, что при пероральном приеме зеленого чая биодоступность ЭГКГ составляет всего 0,1%. Наибольшее содержание ЭГКГ при внутривенном введении зеленого чая обнаружено в ткани тонкого кишечника, почти в 4 раза меньше в ткани почек, еще меньше в ткани печени и легких. Авторы считают, что это указывает на преимущественное выведение ЭГКГ с желчью [23].

Однако, исследование фармакокинетики катехинов зеленого чая на собаках бигль показало, что при пероральном приеме капсул с экстрактом зеленого чая катехины, в том числе ЭГКГ, хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1 час после введения капсул и была наибольшей для ЭГКГ. Экскреция катехинов в конъюгированной форме происходит частично с мочой, часть ЭГКГ выделяется с желчью [95].

При длительном пероральном введении экстракта зеленого чая мышам и крысам обнаружено, что концентрация катехинов первоначально возрастает (к 14-му дню была в 3 раза выше, чем в 1-й день), однако затем начиналось снижение уровня катехинов в плазме, и к 28-му дню он достиг уровня 1-го дня. Такая же динамика наблюдалась в ткани печени и легких. И в этих экспериментах содержание ЭГКГ в плазме было меньше по сравнению с другими катехинами, при этом уровень ЭГКГ у мышей был значительно выше, чем у крыс [69].

У 8 здоровых людей фармакокинетику катехинов изучили после однократного перорального приема зеленого чая (в дозе соответствующей 20 мг сухих листьев на кг веса) или приёма ЭГКГ (2 мг/кг). Пик концентрации катехинов в плазме крови достигался через 1,3–1,6 часа, время полувыведения из плазмы составило для ЭГКГ 3,4±0,3 часа. Обращает на себя внимание, что среди исследовавшихся катехинов (ЭГКГ, ЭКГ, ЭК) самая низкая пиковая концентрация (максимальная концентрация составляла всего 0,1% от введенной дозы) и наиболее длительное время полувыведения отмечены для ЭГКГ. После перорального приема ЭГКГ выделяется в основном с калом, незначительная часть экскретируется с мочой. Следует заметить, что имелась значительная вариабельность в результатах, как среди обследованных людей, так и при повторных исследованиях у одного и того же человека [84].

После 4-х недельного приема ЭГКГ или Полифенона Е по 800 мг/день площадь под кривой выведения ЭГКГ из крови увеличилась более чем на 60% [29]. Кумуляции ЭГКГ при длительном (до 6 месяцев) употреблении экстракта не выявлено [111].

После однократного приема зеленого чая в слизистой кишечника обнаружены существенные количества катехинов. У 10 пациентов, которым планировалась резекция кишечника, через 12 часов после приема 1,2 гр. стандартизированного зеленого чая, во время операции производилась биопсия различных отделов кишечника. Среднее содержание ЭГКГ в этих образцах составило 382±146 нг/г ткани, ЭГК – 89±28 нг/г, ЭК – 39±28 нг/г.

Биодоступность катехинов зеленого чая снижается при одновременном приеме пищи. Как показали исследования H.Show с соавт., прием капсул Полифенона Е натощак приводит к возрастанию максимальной концентрации свободных катехинов в сыворотке крови здоровых людей более чем в 3,5 раза по сравнению с приемом капсул во время легкого завтрака [30].

Сравнительное исследование фармакокинетики катехинов у 20 здоровых людей после перорального приема ЭГКГ или Полифенона Е не выявило существенных различий в концентрации ЭГКГ в плазме крови и в величине площади под кривой выведения ЭГКГ из крови [28].

На биологическую, в том числе противоопухолевую, активность ЭГКГ значительное влияние оказывает высокая нестабильность соединения в физиологических условиях в результате активного метаболизма и химической деградации, в частности путем метилирования молекулы. Эти процессы ведут к снижению биодоступности и биологической активности [35, 38, 54, 82]. Для преодоления этого синтезируются и изучаются различные аналоги природного ЭГКГ. Одно из подобных соединений – перацетилированный ЭГКГ, в котором защищены реактивные гидроксильные группы ЭГКГ. Это соединение, названное проЭГКГ, в слегка щелочной среде в 6 раз более стабильно, чем природный ЭГКГ, и имеет существенно более высокую биодоступность [54, 79].

Показано, что в опухолевых клетках происходит внутриклеточное превращение проЭГКГ в ЭГКГ (клетки лейкоза человека линии Jurkat, рака молочной железы линии MDA-MB-231), при этом содержание ЭГКГ оказывается выше по сравнению с применением природного ЭГКГ [81, 82]. На ряде клеточных линий опухолей человека (клетки лейкоза, рака молочной и предстательной железы) и на ксенографтах этих опухолей обнаружено, что проЭГКГ по сравнению с природным ЭГКГ более значительно подавляет пролиферацию клеток и рост опухолей, сильнее ингибирует активность протеосом и индуцирует апоптоз. В то же время влияние на нормальные клетки человека оказалось существенно меньшим. Считают, что проЭГКГ более перспективен для создания противоопухолевого препарата на основе зеленого чая, чем природный ЭГКГ [54, 73, 81].

Для увеличения биодоступности ЭГКГ предлагается инкапсулировать его в наночастицы из полимолочной кислоты-полиэтиленгликоля. Показано, что инкапсулированный ЭГКГ обладает проапоптотической и антиангиогенной активностью, в десять раз более значительной по сравнению с нативным ЭГКГ [139].

Безопасность

Принято считать, что употребление зеленого чая безопасно. Умеренное потребление зеленого чая в качестве напитка обычно не вызывает каких-либо побочных явлений, хотя у некоторых людей возможны аллергические реакции. В азиатских странах его пьют в течение тысячелетий без каких-либо серьезных последствий. При клинических испытаниях не зарегистрировано каких-либо серьезных побочных явлений даже от больших количеств этого напитка. Прием волонтерами по 15 таблеток в день экстракта зеленого чая (2,25 гр. экстракта, 337,5 мг ЭГКГ) в течение 6 месяцев не сопровождалось какими-либо нежелательными явлениями [43]. В то же время наличие в экстракте зеленого чая кофеина может вести к появлению характерных для него симптомов (бессонница, учащенное мочеиспускание и пр.) [111]. Именно поэтому Полифенон Е готовится из декофенированного зеленого чая.

В клиническом исследовании I фазы, в которое было включено 49 больных различными опухолями, установлено, что максимально переносимой дозой экстракта зеленого чая является 1,0 гр./м² три раза в день (эквивалентно 7-8 японским чашкам чая (120 мл) 3 раза в день [111].

В плацебо-контролируемом исследовании, включившем 33 здоровых добровольца, установлено, что 3-х недельный прием капсул с экстрактом зеленого чая в дозе 714 мг/день не сопровождается какими-либо существенными изменениями в показателях функции печени и сердечно-сосудистой системы. В то же время, у принимавших экстракт отмечено существенное снижение отношения общего холестерина к липопротеидам высокой плотности по сравнению с исходным уровнем [39].

После 4-х недельного приема ЭГКГ или Полифенона Е по 800 мг/день (по количеству ЭГКГ соответствует 8-16 чашкам напитка) каких-либо значимых побочных явлений не отмечено. У ряда волонтеров зарегистрированы умеренные жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (изжога, усиленное газообразование, тошнота, боли в животе); каких-либо изменений в анализах крови и в биохимических показателях не выявлено [29].

Во время II фазы клинических испытаний зеленого чая у больных раком предстательной железы, которые получали его по 6 гр. в день, побочные явления 1-2-й степени, как-то тошнота, позывы на рвоту, бессонница, утомляемость, диарея, боли в животе, спутанное сознание, отмечены у 69% больных. В 6 случаях токсичность достигала 3-й степени, в одном случае – 4-й [59].

При ежедневном приеме Полифенона Е (по 1,3 гр. полифенолов зеленого чая) у 26 больных операбельным раком предстательной железы отмечено достоверное снижение во время лечения в крови уровня общего белка, альбумина, аспартат аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и амилазы [97].

Побочные явления от приема Полифенола Е в дозах 400-2000 мг/день у 33 больных бессимптомным хроническим лимфолейкозом заключались в рвоте (1-я степень у 39%, 2-я у 9%), болях в животе (1-я степень у 30%, 3-я степень у 3%), повышении трансаминаз 1-й степени у 33% больных [126].

Заключение

Подводя итог обзору результатов разностороннего изучения противоопухолевых свойств зеленого чая, в первую очередь следует отметить значительную противоречивость результатов эпидемиологических исследований и сделанных на их основе заключений – от признания существенной роли зеленого чая в предупреждении различных опухолей до полного отрицания какой-либо значимости зеленого чая в качестве превентивного агента. Вероятно, это объясняется существенными различиями в подходах к составлению сравниваемых групп и методологии опросов и расчетов, сложностью точной оценки потребляемых количеств зеленого чая, трудностью учета различных других важных эпидемиологических факторов в разных популяциях, индивидуальными метаболическими различиями у потребляющих зеленый чай и пр. [171] и, наконец, возможными различиями в особенностях чайных листьев, получаемых из них продуктов и способов приготовления напитка, характерных для разных стран и разных регионов. Обнаружение эффекта зеленого чая в эпидемиологических исследованиях может быть ограничено наличием большого числа сопутствующих факторов, препятствующих проявлению этого эффекта, которые не всегда можно учесть [168]. Интересно отметить, что большинство работ, в которых признавалась роль зеленого чая в предупреждении злокачественных опухолей, относится к 1990-м годам, тогда как в последние годы подобные работы (в значительном числе случаев в виде мета-анализов) такой взгляд на роль зеленого чая не поддерживают.

Рассматривая возможности перенесения данных эпидемиологических исследований, проведенных, как отмечалось выше, в основном в странах Юго-Восточной Азии, на население других стран, в частности России, следует иметь в виду, что они проводились в странах, существенно отличающихся по образу жизни, в первую очередь, по характеру питания. Высока вероятность, что зеленый чай, если и играет какую-либо роль в предупреждении онкологической заболеваемости, то именно в условиях действия подобной совокупности факторов. Кроме того, несомненно, что и сам чай, как напиток, потребляемый в странах Юго-Восточной Азии, может существенно различаться по своим характеристикам, в первую очередь по набору и количеству катехинов, от напитка, употребляемого в западных странах, а также в России.

В ответ на всё возрастающий интерес к зеленому чаю, как к средству профилактики рака, FDA в 2005 году опубликовало заявление, в котором говорилось, что анализ данных, опубликованных к тому времени в научной литературе, не дает оснований утверждать, что употребление зеленого чая уменьшает риск возникновения рака пищевода, желудка, яичников, поджелудочной железы. Отмечается, что также маловероятно влияние потребления зеленого чая на возникновение рака молочной железы и предстательной железы [98].

Результаты экспериментального исследования противоопухолевых свойств зеленого чая, как протективных, так и терапевтических, более определенны и могут трактоваться, как указывающие на весьма существенную противоопухолевую активность и, следовательно, на перспективность дальнейших исследований в этом направлении.

Вместе с тем необходимо еще раз подчеркнуть, что регистрируемые в экспериментальных исследованиях эффекты проявлялись, как правило, при использовании больших количеств зеленого чая, что вряд ли достижимо в клинике.

Даже если рассматривать имеющиеся данные как более или менее достоверно указывающие на наличие превентивных противоопухолевых свойств у зеленого чая, практическая реализация этих возможностей весьма затруднительна. Очевидно, что регулярное и постоянное употребление зеленого чая как напитка в количествах 5-6 и более чашек в день (более 1 литра) вряд ли достижимо в наших условиях в обычной жизни практически здоровых людей, даже если они будут убеждены в возможности таким образом снизить вероятность заболевания раком. Следует при этом иметь в виду и качество продаваемого у нас зеленого чая.

Хотя экспериментальные исследования определенно указывают на способность катехинов зеленого чая влиять на опухолевый процесс, приводя к торможению роста или регрессии опухолей, проведенные до настоящего времени клинические исследования пока не показали какого-либо значимого (по современным представлениям) эффекта. Необходимо заметить, что и число таких исследований пока крайне незначительно.

Различия в результатах изучения противоопухолевых свойств зеленого чая, получаемые в экспериментах на животных и клинических исследованиях, могут быть связаны с рядом обстоятельств. Прежде всего, следует еще раз отметить, что в экспериментальных исследованиях обычно использовались значительно более высокие дозы зеленого чая и его компонентов по сравнению с теми, которые достигаются у человека при употреблении этого напитка или при приеме ЭГКГ. Вероятно, это обусловлено также различиями в этиологических факторах и механизмах канцерогенеза у человека и в экспериментальных моделях, которые препятствуют проявлению специфической противоопухолевой активности зеленого чая у человека в той же степени, что на экспериментальных моделях. Не исключено, что положительный протективный и терапевтический эффект зеленого чая и лекарственных препаратов, созданных на его основе, может проявляться лишь у определенной категории людей. Выявление факторов, определяющих подгруппы, чувствительные к этому воздействию, очевидно, является важным условием адекватной организации клинических исследований и последующего практического применения подобных препаратов.

Наиболее значимыми и впечатляющими представляются результаты исследования механизмов действия катехинов зеленого чая. Из полученных результатов вытекает, что эти соединения оказывают существенное влияние на такие важные для опухолевого роста процессы, как пролиферация и инвазия опухолевых клеток, неоангиогенез, апоптоз. Следует особо отметить, что эти эффекты реализуются в результате воздействия на те же молекулярные мишени, с которыми связывают активность современных таргетных препаратов. При этом важно подчеркнуть, что катехины зеленого чая способны воздействовать на разные мишени, что позволяет рассматривать их как потенциальные мультитаргетные препараты. При интерпретации этих результатов следует иметь в виду, что практически все эти эффекты, как и в исследовании противоопухолевых свойств, обычно достигались при применении высоких концентраций и доз катехинов зеленого чая. Однако на нормальных клетках подобных эффектов не отмечали даже при использовании высоких концентраций катехинов зеленого чая.

Таким образом, можно заключить, что, несмотря на огромный массив накопленной к настоящему времени разнообразной информации относительно противоопухолевых свойств зеленого чая, все же до настоящего времени нет обоснованных общепринятых рекомендаций по использованию зеленого чая или его катехинов для предупреждения и лечения злокачественных опухолей. Однако, представляется, что игнорировать на этом основании обнаруженные свойства зеленого чая и не попытаться использовать их вряд ли разумно.

Выходом из этой ситуации, как и во многих других случаях разработки природных средств, может быть создание лекарственных форм экстракта зеленого чая, содержащегося в небольшом объеме достаточные количества его ингредиентов, что позволит принимать их как лекарство, или выделение (синтез) ЭГКГ и создание для него приемлемой формы, или, наконец, синтез аналогов компонентов зеленого чая, сохраняющих или усиливающих его полезные свойства.

Литература