Влияние зеленого чая на ангиогенез и инвазию опухолевых клеток

Важным механизмом реализации противоопухолевой активности зеленого чая является способность его полифенолов подавлять неоангиогенез в результате воздействия на разные мишени. Помимо ингибирования экспрессии, связывающей способности и фосфорилирования тирозин киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), зеленый чай значительно снижает продукцию самого VEGF, что показано на ряде экспериментальных моделей. Например, в опытах на мышах nude с ксенографтами андроген-чувствительного рака предстательной железы человека линии CWR22nu1 показано, что полифенолы зеленого чая уменьшают в опухолевой ткани содержание VEGF [137]. Механизм этого явления связывают с подавлением аккумуляции в клетках (линия клеток рака шейки матки HeLa и гепатомы HerG2) белка HIF-1α, индуцируемого гипоксией и регулирующего уровень VEGF. Показано, что под действием ЭГКГ происходит усиленная деградация этого белка в протеосомах [177].

Следует отметить, что ингибирование фосфорилирования тирозин киназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов, наступающее под влиянием физиологических концентраций ЭГКГ, сопоставимо по эффекту с действием цемаксаниба, специфического ингибитора этого рецептора [80].

В опытах in vivo с ксенографтами рака толстой кишки человека НТ29 обнаружено, что введение мышам ЭГКГ ведет к снижению в опухолях плотности микрососудов на 30% и усилению апоптоза эндотелиальных клеток почти в 3 раза [63].

Введение ЭГКГ в культуру клеток гепатоцеллюлярного рака человека HuH7, для которых характерна экспрессия конституциально активированных VEGF и его рецептора, ведет к ингибированию роста клеток. Этот эффект сопровождался дозо- и времязависимым снижением экспрессии общего и активированного рецептора фактора роста эндотелия сосудов, а также снижением продукции самого фактора. На пролиферацию нормальных клеток печени ЭГКГ не влиял [134].

При исследовании ДМБА-индуцированного канцерогенеза в слизистой полости рта обнаружено подавление под влиянием ЭГКГ ангиогенеза в образовавшихся папилломах и плоскоклеточном раке [85].

Ещё один механизм действия полифенолов зеленого чая на неоангиогенез связан с ингибированием экспрессии фактора роста фибробластов-2 (ФРФ-2), являющегося плеотропным цитокином, синтезируемым в опухолевых клетках и секретируемым в окружающие ткани. Значительные количества ФРФ-2 определяются в базальных мембранах и субэндотелиальном матриксе кровеносных сосудов. Ингибирование этого цитокина должно препятствовать неоангиогенезу. Показано, что ЭГКГ ингибирует активность ФРФ-2 в клетках колоректального рака человека на пострепликативном уровне. Механизм этого эффекта связывают с быстрой деградацией ФРФ-2 в результате индуцированной ЭГКГ убиквинации молекулы этого белка и усиления трипсино-подобной активности протеосомы 20S [144].

Высказывается предположение, что антиангиогенное действие катехинов зеленого чая может иметь и негативные последствия для организма. Как известно, неоангиогенез в ряде случаев является физиологическим процессом, необходимым для функционирования ряда нормальных тканей. Так, состояние гипоксии, возникающее при формировании фолликулов в яичниках, стимулирует продукцию VEGF. В опытах с гранулезными клетками яичников свиньи показано, что ЭГКГ может подавлять пролиферацию этих клеток, что связывают с ингибированием продукции фактора роста эндотелия сосудов. Следует отметить, что этот эффект проявлялся при действии достаточно высоких концентраций ЭГКГ. По мнению авторов, эти данные указывают на возможное отрицательное воздействие употребления экстракта зеленого чая в качестве пищевой добавки на репродуктивную способность [14].

Снижение инвазивности опухолевых клеток под действием полифенолов зеленого чая связывают с действием этих соединений на активность урокиназы и металлопротеаз матрикса [16].

Способность экстракта зеленого чая подавлять инвазию опухолевых клеток объясняют также изменением экспрессии ряда белков, участвующих в метаболических процессах, определяющих подвижность клеток. В частности, на трансформированных клетках уротелия линии МС-Т11, клетках рака легкого А549 и в ткани рака мочевого пузыря человека обнаружена под влиянием экстракта зеленого чая индукция экспрессии аннексина-1 – белка, связывающего актин. Возникающая в результате этого полимеризация актина ведет к повышению адгезии клеток и снижает их подвижность [89, 165].