Периферические механизмы ноцицепции

Большинство ноцицепторов в коже, скелетной мускулатуре, сухожилиях и суставах мультимодальны и реагируют на различные стимулы: механические, термические и химические. В исследованиях на животных обнаруживаются также и унимодальные ноцицепторы.

 

Физиология ноцицепторов. Гистологические исследования показали, что ноцицепторы представляют собой свободные, неинкапсулированные нервные окончания; на гистологических препаратах они неотличимы от других свободных нервных окончаний – низкопороговых механорецепторов и терморецепторов. Как и последние, ноцицепторы могут быть тонкими миелинизированными волокнами группы III (Aδ) и немиелинизированными волокнами группы IV (C). Основное отличие ноцицепторов состоит в высоком пороге их реакции на соответствующие стимулы.

АМТ-рецепторы (механотерморецепторы) представляют собой Aδ-волокна: они реагируют на болезненные механические и термические стимулы, и ответственны за раннюю, "острую" боль. АМТ-рецепторы типа 1 присутствуют в неоволосенной коже и отличаются замедленной, но длительной реакцией на термические стимулы; это самые толстые волокна среди ноцицепторов (их даэже можно отчасти отнести к группе Aβ). В отличие от них, АМТ-рецепторы типа 2 обнаруживаются в коже, покрытой волосами, они реагируют быстрее, но быстро и адаптируются; волокна в этой группе тоньше.

СМТ-рецепторы (полимодальные) представлены более тонкими волокнами группы C: они отвечают на разнообразные механические, термические и химические стимулы. В СМТ-рецепторах возникает постоянная активностью в ответ на термические стимулы. Скорость проведения у них существенно ниже, чем у АМТ-рецепторов (около 1 м/с против 2,5-50 м/с), и с их активацией связывают позднюю, "медленную" боль. Разница в латентных периодах ранней поздней боли связана в первую очередь с разными скоростями проведения для двух типов волокон.

В эксперименте можно раздельно стимулировать два эти типа волокон. Так, если постепенно увеличивать силу электрической стимуляции нерва, то вслед за ощущением покалывания возникает резкая, острая боль – это активировались более толстые Aδ-волокна. Тонкие C-волокна вовлекаются при большей силе стимуляции, и тогда возникает более длительное ощущение тупой, ноющей боли. Волокон типа СМТ, идущих от кожи, значительно больше, чем АМТ. От внутренних органов в ЦНС направляются практически только тонкие C-волокна.

Имеется также возможность селективно блокировать проведение в той и в другой группе волокон. В частности, при механическом сдавливании нерва раньше наступает блокада более толстых волокон, а блокада проведения потенциалов действия по нерву с помощью местных анестетиков (новокаин и др.) сначала действует на тонкие волокна. В подобных экспериментах можно увидеть, что при блокаде Aδ-волокон остается только поздняя боль, а при блокаде C-волокон ощущается только ранняя боль (рис. [1236] ____).

Как уже было сказано выше, для ноцицепторов характерна полимодальность, т.е. реакция на достаточно широкий круг разнообразных стимулов. Пример регистрации ноцицептивного окончания с такими полимодальными свойствами (включая стимулы, вызывающие не боль, а щекотку и зуд!), представлен на рис. (рис. [1237] ____). По всей видимости, реакция таких окончаний на разные стимулы основывается на разных молекулярных механизмах – например, капсаицин, алкалоид стручкового перца Capsicum, влияет на ответ ноцицепторов на тепловые стимулы, но изменяет реакции этих же рецепторов на механические стимулы. Капсаицин (ванилиламид 8-метил-6-ноненовой кислоты) привлек большой интерес исследователей как специфический активатор некоторых типов ноцицепторов.

Относительно молекулярного уровня ноцицепции известно пока не так много. Известно, что как в С-, так и в Aδ-волокнах присутствует так называемый ваниллоидный рецептор (VR-1, или TRPV1). Этот рецептор активируется умеренно сильным нагревом до 43-45°C (что приблизительно составляет порог болевой чувствительности), а также капсаицином. В Aδ-волокнах обнаруживается еще один родственный рецептора, названный ваниллоидоподобным рецептором (VRL-1, или TRPV2) – он имеет более высокий порог реакции на нагревание (52°C) и не чувствителен к капсаицину. По своей структуре оба эти рецептора сходны с потенциал-зависимым калиевым каналом и циклонуклеотид-зависимыми катионными каналами – они построены из шести трансмембранных доменов с порой между доменами 5 и 6. При активации канала пора открывается для входа натрия и кальция, что ведет к деполяризации окончания ноцицептора и генерации в нем потенциалов действия. Зарегистрировать рецепторный потенциал в ноцицептивных нервных окончаниях пока не представляется технически возможным (однако возникающие далее потенциалы действия удается регистрировать с помощью игольчатых электродов даже у бодрствующего человека). Очевидно, что в ноцицептивных окончаниях присутствуют и какие-то другие типы рецепторов, реагирующие на механические и прочие химические стимулы.

Ваниллоидный рецептор удалось клонировать и детально изучить. Оказалось, что помимо капсаицина – растительного алкалоида, для него имеется и эндогенный лиганд – анандамид, агонист каннабиноидных рецепторов. По всей видимости, данный рецептор активируется анандамидом и в физиологических условиях.

Может показаться странным, что капсаицин активирует ноцицепторы, однако нанесение растворов капсаицина или препаратов стручкового перца на кожу применяется в качестве обезболивающего и противовоспалительного средства (в том числе такое лечение эффективно при невралгии тройничного нерва и артрите). Дело в том, что при длительном воздействии капсаицина происходит десенситизация болевой системы, и ощущение боли снижается. Как известно, стручковый перец используется в качестве пряности - он придает пище жгучий вкус, который затем оставляет во рту ощущение тепла. Мыши, нокаутные по гену ваниллоидного рецептора, охотно пьют раствор капсаицина как простую воду – очевидно, что они не ощущают его жжения.

Роль химической чувствительности ноцицепторов в болевой рецепции значительно более обширна, чем может показаться на первый взгляд. Ноцицепторы реагируют на множество веществ, выделяющихся в области пораженных тканей, в частности АТФ, H⁺, брадикинин, простагландины, лейкотриены, гистамин, серотонин, фактор роста нервов и др. (рис. [1238] ____). Более того, сами ноцицептивные окончания при своей активации выделяют в окружающее их межклеточное пространство вещество P, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) и АТФ. Эти вещества, в свою очередь, стимулирует выделение из окружающих тканей ряда веществ из числа перечисленных выше (вещество P же выполняет для них и роль синаптического нейромедиатора тоже). В реальности картина биохимических событий в поврежденной ткани намного сложнее, однако мы остановимся на этой упрощенной схеме. Кстати, активация ноцицепторов и выделение ими указанных выше веществ непосредственно способствует заживлению раны и защите ее от инфекции, так как вызывают усиление кровотока и привлекают белые кровяные клетки. Как уже было сказано, болезненность поврежденного места обеспечивает на рефлекторном уровне его иммобилизацию, что также крайне важно для заживления.

Таким образом, благодаря своей хемочувствительности ноцицепторы не только и не столько реагируют при непосредственном воздействии на них (например, механическом или термическом), как активируются при опосредованном воздействии через цепочку тканевых реакций в месте повреждения.

 

Гиперальгезия и сенситизация в ноцицептивной системе. При активации ноцицепторов часто развивается их сенситизация, которая приводит к гиперальгезии – повышенной чувствительности к болевым стимулам. Гиперальгезию можно представить себе как сдвиг кривой зависимости ответа ноцицепторов от силы стимула в левую сторону. Снижение порогов приводит в частности, к тому, что начинают функционировать и отвечать на раздражение так называемые "спящие" рецепторы, порог активации которых исходно был настолько высоким, что они не активировались ни на какие стимулы.

Различают два вида гиперальгезии – первичную и вторичную. Первичная гиперальгезия возникает у всех окончаний непосредственно в месте повреждения как результат сенситизации нервных окончаний и расширения рецептивных полей. Вторичная гиперальгезия отсутствует на термические стимулы, но выражена в ответ на механическую и химическую стимуляцию. Она развивается в тканях, окружающих место поражения, на более широкой площади под воздействием химических веществ, выделяющихся из возбужденных ноцицептивных нервных окончаний и из поврежденных тканей.

Сенситизация нервных окончаний в свою очередь может происходить по двум разным механизмам – соответственно различают периферическую и центральную сенситизацию. Периферическая сенситизация – это собственно и есть повышение чувствительности болевых рецепторов под воздействием набора химических веществ, которыми обмениваются клетки в поврежденной ткани. Простагландины принимают участие в периферической сенситизации, Связываясь с определенным классом рецепторов, которые через посредство G-белков обусловливают повышение концентрации цАМФ в цитоплазме ноцицепторов. Нестероидные противовоспалительные препараты, в число которых входят ацетилсалициловая кислота (аспирин) и ибупрофен, блокируют работу циклооксигеназы – фермента, участвующего в биосинтезе простагландинов, и таким образом снижают активность сенситизированных ноцицепторов.

Центральная сенситизация обусловлена изменениями в синаптической передаче в дорсальных рогах спинного мозга. Интересно, что хотя причиной такой сенситизации всегда является активность ноцицепторов, нередко происходит генерализация этого состояния на входы от низкопороговых механорецепторов. В результате этого стимулы, которые в другом состоянии казались бы абсолютно безвредными (например, легкое поглаживание кожи), начинают активировать нейроны дорсального рога, участвующие в проведении болевой чувствительности, и вызывают ощущение боли. Возникновение боли в ответ на неболевые стимулы называют аллодинией; этот эффект возникает сразу вслед за сильным болевым воздействием, однако может длиться на протяжении нескольких часов и дольше.

В основе центральной сенситизации лежит несколько механизмов, которые в целом родственны явлению длительной потенциации постсинаптических потенциалов. В частности, в индукции этого состояния принимают участие НМДА рецепторы глутамата, а далее вступает в действие каскад транскрипционных событий. В их числе – транскрипция циклооксигеназы и следующий за этим интенсивный синтез простагландинов – на этот раз уже в нейронах дорсального рога. Упоминавшиеся выше нестероидные противовоспалительные препараты блокируют работу циклооксигеназы и в нейронах дорсального рога тоже. Таким образом, эта группа доступных обезболивающих препаратов способна препятствовать одновременно и периферической, и центральной сенситизации болевой системы.

Когда поврежденные ткани заживают, то все причины сенситизации обычно снимаются, и пороги восприятия боли возвращаются к исходному уровню. Все обстоит несколько хуже в том случае, если повреждены сами нервные пути – это может случиться при диабете, опоясывающем лишае, СПИДе, рассеянном склерозе и других заболеваниях – десенситизации болевых путей может и не произойти. Результатом этого состояния становятся сильные хронические боли, от которых очень трудно избавиться. В частности, по причине аллодинии человек может регулярно чувствовать сильную боль от прикосновения одежды, холодного или теплого воздуха и т.п.