Конституциональная форма задержки полового созревания

Конституциональная ЗПС, как правило, имеет наследственный характер. Позднее менархе у матери и других ближайших родственниц, запоздалое и замедленное половое оволосение и развитие наружных половых органов у отцов отмечены у большинства девочек. Возможно спорадическое возникновение идиопатической ЗПС. Различные этиологические факторы приводят к формированию синдрома конституциональной ЗПС, воздействуя на ключевое звено формирования импульсной секреции гипоталамического ЛГ-РГ. Патогенетические механизмы воздействия полиэтиологических факторов, приводящих к поздней активации гипоталамо-гипофизарной, функции остаются неясными. Многочисленные исследования посвящены изучению моноаминового контроля гипоталамо-гипофизарной функции у детей с ЗПС. Выявлена общая тенденция изменения уровня катехоламинов: снижение уровня норадреналина и адреналина и повышение концентрации серотонина. Ещё одна предполагаемая причина ЗПС - функци-

ональная гиперпролактинемия, которая может быть связана со снижением дофаминэргического тонуса, что приводит к снижению импульсной секреции как гонадотропных гормонов, так и ГР.

Задержка полового созревания при гипогонадотропном гипогонадизме (центрального генеза)

В основе ЗПС при гипогонадотропном гипогонадизме лежит дефицит секреции гонадотропных гормонов в результате врождённых или приобретённых нарушений взаимодействия гипоталамических структур ЦНС и гипофиза.

ЗПС отмечена у больных с кистами и опухолями ЦНС (кисты кармана Ратке, краниофарингиомы, герминомы, глиомы зрительного нерва и гипоталамуса, астроцитомы, опухоли гипофиза, в том числе пролактиномы, кортикотропиномы, соматотропиномы, аденомы гипофиза у больных с синдромом множественных эндокринных неоплазий типа 1).

ЗПС возникает у больных с аномалиями развития мозговых сосудов, гипоплазией септооптической области и передней доли гипофиза, постинфекционными (туберкулёз, сифилис, саркоидоз и другие) и пострадиационными (облучение зоны опухолевого роста) поражениями ЦНС, травмами головы (во время родов и нейрохирургических операций).

Среди семейных и спорадических врождённых заболеваний, сопровождающихся ЗПС, известны синдромы Прадера-Вилли и Лоренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Рассела, синдром Хенда-Шюллера-Крисчена или гистиоцитоз X (гистиоцитоз гипофиза и гипоталамуса клетками Лангерганса и их предшественниками) и лимфоцитарный гипофизит. К развитию гипогонадотропного гипогонадизма приводит врождённое отсутствие или снижение способности гипоталамуса секретировать гонадотропин-рилизинг гормон вследствие мутации генов KAL1 (синдром Каллманна), FGFR1, GPR54, гена рецептора гонадотропин-рилизинггормона (ГнРГ)

и гена лептина, а гипофиза - гонадотропины (дефицит многих тропных гормонов вследствие мутации генов PROP1, HESX1 и PIT1), изолированный дефицит ФСГ вследствие мутации гена β-субъединицы ФСГ и прогор- мон-конвертазы-1.

ЗПС сопровождает тяжёлые хронические системные заболевания. В их числе некомпенсированные пороки сердца, бронхолёгочная, почечная и печёночная недостаточность, гемосидероз при серповидно-клеточной анемии, талассемии и болезни Гоше, заболевания пищеварительного тракта (целиакия, панкреатиты, колиты с признаками мальабсорбции, болезнь Крона, муковисцидоз), некомпенсированные эндокринные заболевания (гипотиреоз, сахарный диабет, болезнь и синдром Иценко-Кушинга, врождённая лептиновая и соматотропная недостаточность, гиперпролактинемия), хронические инфекции, включая синдром приобретённого иммунодефицита.

ЗПС может возникнуть у девочек при неполноценном питании или нарушении пищевого поведения (вынужденное или искусственное голодание, нервная и психогенная анорексия или булимия, избыточное питание), повышенных физических нагрузках, не соответствующих индивидуальным физиологическим возможностям (балет, гимнастика, лёгкая и тяжёлая атлетика, фигурное катание и другие), длительном применении в лечебных целях глюкокортикоидов, злоупотреблении наркотическими и токсическими психотропными веществами.

Возможно развитие ЗПС под воздействием отрицательных экологических факторов, например повышение содержания свинца в сыворотке крови свыше 3 мкг/дл приводит к задержке полового развития от 2 до 6 мес.

Задержка полового созревания при гипергонадотропном гипогонадизме (яичникового генеза)

Гонадная недостаточность приводит к отсутствию блокирующего влияния яичниковых стероидов на гипота-

ламо-гипофизарную область репродуктивной системы и к ответному повышению секреции гонадотропинов.

Наиболее частая причина развития ЗПС при гипергонадотропном гипогонадизме - агенезия или дисгенезия гонад или тестикул в критические периоды онтогенеза человека (первичный гипергонадотропный гипогонадизм). Большинство причин гипергонадотропного гипогонадизма - хромосомные и генетические аномалии (синдром Тернера и его варианты), семейные и спорадические дефекты эмбриогенеза яичников (чистая форма дисгенезии гонад при кариотипе 46,ХХ и 46,XY). Факторами, нарушающими нормальный эмбриогенез, могут быть инактивирующие мутации генов β-субъединиц ЛГ и ФСГ, мутации рецепторов ЛГ и ФСГ. Дефекты развития половых желёз эмбриона чаще отмечены у женщин, имевших во время беременности физические и химические вредности, высокую или частую лучевую нагрузку (рентгеновское, сверхвысокочастотное, лазерное и ультразвуковое излучение), обменные и гормональные нарушения, принимающих эмбриотоксичные препараты и наркотические вещества, перенёсших острые инфекционные заболевания, особенно вирусной природы.

Первичная недостаточность яичников может быть результатом аутоиммунных нарушений, поскольку в сыворотке крови у некоторых больных с дисгенезией половых желёз с кариотипом 46,ХХ или 47,ХХХ, кроме выпадения функции половых желёз, выявлен высокий титр антител к цитоплазменному компоненту клеток яичников, щитовидной и поджелудочной желёз. У таких больных существуют признаки гипотиреоза и сахарного диабета.

Недостаточность половых желёз может возникнуть при развитии резистентности нормально развитых яичников к гонадотропным стимулам и при преждевременном истощении яичников. К редким аутоиммунным заболеваниям, сопровождающимся дисгенезией яичников, относится синдром атаксии-телеангиэктазии.

К метаболическим расстройствам, сопровождающимся первичной яичниковой недостаточностью, относится

дефицит ферментов, участвующих в синтезе яичниковых гормонов. Лица с функциональными мутациями гена, ответственного за образование 20-, 22-десмолазы, имеют нормальный набор ооцитов, но из-за дефекта биосинтеза стероидных гормонов их яичники не способны секретировать половые стероиды. Блокада стероидогенеза на этапе действия 17α-гидроксилазы ведёт к накоплению прогестерона и дезоксикортикостерона. Мутация передаётся вертикально в семье и может поражать как девочек, так и мальчиков. Некоторые лица, являющиеся гомозиготными, имеют дисгенезию гонад. Девочки, дожившие до периода полового созревания, имеют ЗПС, стойкую гипертензию и высокий уровень прогестерона.

К наследственно обусловленным ферментативным дефектам, сопровождающимся задержкой полового и физического развития, относится галактоземия. При этом аутосомно-рецессивном заболевании имеется недостаточность галактоза-1-фосфатуридилтранс- феразы, участвующей в превращении галактозы в глюкозу.

ЗПС у девочек может быть обусловлена приобретён- ной яичниковой недостаточностью (удаление яичников в раннем детстве, повреждение фолликулярного аппарата в процессе лучевой или цитотоксической химиотерапии после двустороннего перекрута яичников, аутоиммунных оофоритов, инфекционных и гнойных воспалительных процессов).

Патоморфология

Основная причина приобретенного гипогонадотропного гипогонадизма - опухоли гипоталамо-гипофизарной области. Краниофарингиомы - наиболее часто встречающиеся образования. Опухоль развивается из эпителия кармана Ратке и носит врождённый характер. Краниофарингеомы локализуются в области турецкого седла, распространяясь супраселлярно, вызывают компрессию оптической хиазмы, заднего гипоталамуса и III желудочка. Значительно реже в детском воз-

расте встречается пролактинома - пролактинсекретирующая (хромофобная или эозинофильная) аденома, происходящая из клеток передней доли гипофиза. Пролактиномы у 95% больных представлены микропролактиномами.

При дисгензии половых желёз ткань гонады состоит из фиброзированной стромы с атретичными ооцитами («streak»-гонады). В случаях мозаичного варианта кариотипа при синдроме Тернера в яичнике могут встречаться единичные фолликулы на фоне избыточно развитой стромы. Микроскопическое исследование половых желёз при синдроме Тернера выявляет три их гистологических типа:

1) рудиментарные - состоят только из волокнистой ткани;

2) дисгенетические - имеющие, кроме соединительнотканной стромы, тонкий мозговой слой с небольшими группами интерстициальных клеток типа Лейдига;

3) дисгенетические - имеющие корковую и медуллярную зону; преимущественно в корковой зоне можно найти отдельные первичные фолликулы. Редко при мозаицизме с клоном 45,X0/46,XY в гонаде обнаруживают семенные канальцы со скоплением вокруг них клеток Лейдига.

Клиническая картина

Основные признаки ЗПС у девочек на фоне гипофункции центральных отделов регуляции репродуктивной системы (центральная форма): отсутствие или недоразвитие вторичных половых признаков в возрасте 13-14 лет, отсутствие менструаций в возрасте 15-16 лет, гипоплазия наружных и внутренних половых органов в сочетании с задержкой роста. Комбинация перечисленных признаков гипоэстргении с выраженным дефицитом массы тела, или снижением зрения, или нарушениями терморегуляции, или длительными головными болями, или другими проявлениями неврологической патологии

может указывать на нарушение центральных механизмов регуляции.

Для клинической картины синдрома Тернера характерен широкий диапазон хромосомных аномалий и сигм дисэмбриогенеза (см. раздел «Дифференциальная диагностика»).

При стёртых формах большинство врождённых стигм не определяется. Однако даже при нормальном росте пациенток можно обнаружить неправильную форму ушных раковин, высокое нёбо, низкий рост на шее и гипоплазию концевых фаланг IV и V пальцев рук и ног.

Вторичные половые признаки у больных без приёма эстрогенных препаратов не появляются. При полном отсутствии молочных желёз возможно скудное оволосение лобка и подмышечных впадин.

Строение наружных и внутренних половых органов женское, но большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты. Описаны случаи так называемого синдрома Тернера с маскулинизацией при кариотипе 45,Х0/46,ХУ, что характеризуется гипертрофией клитора и ростом волос по мужскому типу. Данная аномалия рассматривается в разделе 46, ХУ-дисгенезии гонад (46, ХУ-ДГ).

У пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад при кариотипе 46,ХХ при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития.

Наблюдаемые семейные случаи «чистой» формы дисгенезии половых желёз вызывают необходимость более тщательного анализа генеалогического дерева пациентов. Половой хроматин соответствует женскому генотипу и фенотипу.

Диагностика

Критерии диагноза ЗПС:

■ отсутствие телархе после 13 лет (состояние молочных желёз соответствует стадии 1 по Таннеру);

■ отсутствие менархе после 15 лет;

■ развитие вторичных половых признаков начинается в сроки, превышающие на 2,5 стандартного отклонения (2,5 SD или σ) верхний предел возрастного норматива;

■ остановка развития вторичных половых признаков более чем на 18 мес и отсутствие менархе через 5 лет после начала увеличения молочных желёз до стадии Ма₂ по Таннеру.

Диагностическое обследование проводят в возрасте не ранее 13 лет. При врождённых синдромах диагноз можно поставить и в допубертатном возрасте по характерным стигмам.

Случаи своевременного развития молочных желёз при отсутствии менархе у девочек старше 15 лет классифицируют как первичную аменорею, причиной которой могут быть пороки развития матки и влагалища, тестикулярная феминизация, синдром резистентных или поликистозных яичников, двустороннее удаление яичников накануне менархе, беременность у девочек с ранним сексуальным дебютом.