Дифференциально-диагностические признаки задержки полового созревания

45,X0/46,X+mar; 45,X0/46,XdicdelX; 45,X0/46,XrX; 45,X0/46,XdelXg; 45,X0/46,XiXg; 45,X0/46,XidicXg; 45,X0/46,XrX/46,XXg и др.). Характерно, что разнообразие хромосомных аберраций не влияет на клиническую картину. Любая мозаика как бы разбавляет частоту нарушений, характерных для типичного синдрома, создавая стёртые формы дисгенезии гонад.

При рождении эти дети имеют низкую массу тела и лимфатический отёк рук и ног (синдром Бонневи - Ульриха). Темпы роста до 3 лет относительно стабильны и от нормативов отличаются незначительно, но костный возраст у больных 3 лет отстаёт на 1 год. В дальнейшем замедление темпов роста прогрессирует, и костный возраст отстаёт сильнее. Пубертатный скачок роста, не превышающий 3 см, сдвинут к 15-16 годам.

Типичные внешние проявления синдрома Тернера: непропорционально большая щитообразная грудная клетка с широко расставленными сосками неразвитых молочных желёз; вальгусная девиация локтевых и коленных суставов; множественные родимые пятна или витилиго; гипоплазия концевых фаланг IV и V пальцев рук и ног и ногтей; короткая «шея сфинкса» с крыловидными складками кожи (ластовидная шея), идущими от ушей до плечевого отростка; деформация ушных раковин и низкая линия роста волос на шее. Черты лица изменены за счёт косоглазия, монголоидного разреза глаз (эпикантус), опущения верхнего века (птоз), деформации зубов, недоразвития нижней челюсти (микрогнатия и ретрогнатия), имеется готическое нёбо.

У больных с синдромом Тернера часто бывают отиты и снижение слуха, дальтонизм, врождённые пороки сердца, аорты (коарктация и стеноз устья) и мочевыделительных органов (подковообразная почка, ретрокавальное расположение мочеточников, их удвоение, односторонняя аплазия почки), встречаются гипотиреоз, аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет.

При стёртых формах большинство стигм не проявляется. Однако внимательный осмотр даже пациенток нормального роста позволяет обнаружить неправильную форму ушных раковин, готическое или высокое

нёбо, низкий рост волос на шее и гипоплазию концевых фаланг IV и V пальцев рук и ног.

Строение наружных и внутренних половых органов женское, но большие и малые половые губы, влагалище и матка резко недоразвиты. Недоразвитые яичники определяются на границе входа в малый таз в виде эхонегативных тяжей.

Около 25% девочек с синдромом Тернера имеют спонтанное половое созревание и менархе, это обусловлено сохранением к моменту рождения достаточного количества ооцитов. В пубертатном периоде для менструирующих больных характерны маточные кровотечения.

«Чистая» форма дисгенезии яичников проявляется резко выраженным половым инфантилизмом при отсутствии аномалий развития мышечной, костной и других систем, это послужило причиной выбора для названия заболевания понятия «чистая» форма. Обычно больные имеют нормальный рост и женский фенотип при кариотипе 46,ХХ. Костный возраст больных с «чистой» формой дисгенезии гонад отстаёт от календарного возраста, но это отставание менее выражено, чем при синдроме Тернера.

При «чистой» форме дисгенезии гонад матка и влагалище всегда присутствуют. При исследовании влагалищных мазков выявляют атрофию. Внутренние половые органы при «чистой» форме дисгенезии гонад развиты незначительно, так что на эхограммах вместо матки и яичников определяются тяжи, однако применение ЗГТ позволяет развить матку до половозрелых размеров и структуры.

Лечение

Основные цели медикаментозного лечения после установления причины ЗПС:

■ стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста;

■ восполнение дефицита женских половых гормонов;

■ стимуляция и поддержание развития вторичных половых признаков;

■ активизация процессов остеосинтеза;

■ предупреждение возможных острых и хронических психологических, личных и социальных проблем;

■ профилактика бесплодия и подготовка к деторождению.

Отсутствуют доказательные данные об эффективности применения витаминно-минеральных комплексов и адаптогенов у девочек с конституциональной ЗПС. Замечена активация полового созревания у подобных детей после пробы с аналогами ГнРГ. Девочкам с конституциональной ЗПС, остро переживающих свое отличие от сверстниц, можно провести 3-4-месячный курс гормонального лечения эстрогенными препаратами.

У низкорослых больных с гипогонадотропным и гипергонадотропным гонадизмом применяют соматропин(рекомбинантный ГР). Препарат назначают больным с ростовыми показателями ниже 5-й перцентили нормальной ростовой кривой. Препарат вводят ежедневно однократно подкожно на ночь. При подтверждённом дефиците эндогенного ГР суточная доза вводимого препарата составляет 0,07-0,1 МЕ/кг, или 2-3 МЕ/м², это соответствует недельной дозе 0,5-0,7 МЕ/кг, или 14-20 МЕ/м². По мере роста девочки необходимо регулярно изменять дозу с учётом массы или площади поверхности тела (ППТ). Терапию проводят под контролем роста каждые 3-6 мес до периода, соответствующего показателям костного возраста 14 лет, или при снижении скорости роста до 2 см и менее в год. Девочкам с синдромом Тернера необходима большая начальная доза препарата. Наиболее эффективная доза - 0,375 МЕ/кг в сутки, однако её можно увеличить.

В целях улучшения ростового прогноза у низкорослых девочек с синдромом Тернера на фоне применения ГР можно назначить на 3-6 мес оксандролон (неароматизирующийся анаболический стероид), входящий в список сильнодействующих веществ, в дозе 0,05 мг/кг в сутки.

Адекватная терапия соматотропной недостаточности возможна при полноценной компенсации других гормональных дефицитов.

Тиреоидная недостаточность эффективно устраняется левотироксином натрия, назначаемым детям в воз-

расте старше 12 лет по 10-15 мкг/кг в сутки, чаще по 150 мкг/сут в непрерывном режиме утром натощак, за 30 мин до еды. На фоне приёма препарата необходим контроль уровня ТТГ и свободного Т₄ в венозной крови не реже 1 раза в 3-6 мес. Следует принять во внимание возможность изменения потребности в левотироксине натрия на фоне лечения ГР. Целесообразно поддерживать уровень тироксина в венозной крови в пределах средней трети возрастного норматива.

Для устранения кортикотропной недостаточности при ЗПС на фоне множественного дефицита тропных гормонов гипофиза показана заместительная терапия глюкокортикоидами короткого действия (гидрокортизон) в дозе 8-12 мг/м² в сутки в 2 приёма (2/3 суточной дозы утром и 1/3 суточной дозы вечером). Пожизненная терапия глюкокортикоидами показана только в случаях выраженной кортикотропной недостаточности. При отсутствии клинических проявлений дефицита АКТГ (астения, анорексия, потеря массы тела, гипогликемия, гипотензия, тошнота) приём глюкокортикоидов можно ограничить периодами обострений основных заболеваний и возникновения интеркуррентных болезней и состояний.

При выявлении гиперпролактинемии следует применять агонисты дофамина: каберголин (достинекс), бромокриптин(парлодел), хинаголид (норпролак). Доза препаратов и длительность терапии зависит от уровня пролактина в венозной крови.

Терапию половыми стероидами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинают у больных, имеющих костный возраст не менее 11,5-12 лет, по нарастающей схеме. Используют препараты, в состав которых входят синтетические, конъюгированные или натуральные эстрогены. В настоящее время принято использовать препараты, аналогичные натуральным эстрогенам.

Начальная доза эстрогенов должна составлять 1/4- 1/2 дозы, применяемой для лечения взрослых женщин:эстрадиол в форме геля 0,25-0,5 мг/сут, конъюгированные эстрогены 0,3 мг/сут, назначают на 3-6 мес.

При отсутствии ответного кровотечения по типу менструации на протяжении первых 6 мес приёма эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза и дополнительно назначают препараты прогестерона на 10-12 дней. При появлении ответного кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла назначением эстрогенов - эстрадиол в форме пластыря 0,1 мг/нед или геля 0,5 мг/сут, эстрогены конъюгированные 0,625 мг/сут с добавлением препаратов, содержащих прогестерон, по следующей схеме: эстрогены принимают 21 день с 7-дневным перерывом, а прогестагены - с 12-го по 21-й день приёма эстрогенов. Удобнее непрерывное применение эстрогенов с дополнительным приёмом прогестагенов каждые 2 нед. В качестве гестагенной поддержки во вторую фазу цикла предпочтительно назначать дидрогестерон (Дюфастон®). Дидрогестерон является ретроизомером прогестерона, благодаря чему обладает высокой биодоступностью при пероральном приеме и минимально метаболизируется в печени. Благодаря этому Дюфастон® обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия в максимально низкой дозе - всего 10-20 мг в сутки В течение 2-3 лет гормонального лечения следует постепенно увеличить дозу эстрогенов с учётом динамики роста, костного возраста, размеров матки и молочных желёз. Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита эстрогенных влияний, как правило, не оказывающая отрицательных последствий, составляет 20 (25) мкг/сут для ЭЭ, 1,25 мг/ сут для конъюгированных эстрогенов, 1 мг/сут для эстрадиолсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства имеют препараты, содержащие эстрадиол и прогестерон (медроксипрогестерон, дидрогестерон) в фиксированной последовательности. На российском рынке представлен двухфазный препарат Фемостон^® 2/10, блистер которого включает 14 таблеток, содержащих 2 мг натурального 17β-эстрадиола (прием в первые 14 дней) и 14 таблеток, включающих 2 мг 17β-эстрадиола в сочетании с 10 мг дидрогестерона (прием в следующие 14 дней 28-дневного цикла). Оба компонента препарата Фемостон® 2/10 (17β-эстрадиол и дидрогестерон) являются аналогами натуральных половых гормонов и не имеют нежелательных побочных эффектов (отсутствует андрогенная, анаболическая и кортикоидная активность). Терапия более высокими дозами эстрогенов приводит к ускоренному закрытию эпифизарных зон роста и развитию мастопатии, увеличивает риск развития рака эндометрия и молочных желёз.

Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство производят у больных с растущими кистами и опухолями гипофиза, гипоталамической области и III желудочка мозга.

Обязательное оперативное удаление гонад показано всем больным с гипергонадотропным гипогонадизмом при наличии Y-хромосомы в кариотипе.