Каскад коагуляции и фибринолиза

 В физиологических условиях эндотелий представляет собой тромборезистентный слой клеток с антикоагулянтными и профибринолитическими свойствами.

 В условиях воспаления стимулирована продукция эндотелиоцитами протромботических и антифибринолитических молекул. Основной прокоагулянтный механизм - это синтез эндотелиальными клетками тканевого фактора (TF), вызванный тромбином, ЛПС, цитокинами, гипоксией. На поверхности эндотелиоцитов, продуцирующих TF, при контакте с плазмой формируется слой фибрина. Эндотелиоциты могут связывать плазминоген и плазмин, частично защищая плазмин от ингибиторов. Цитокины (ФНОальфа) индуцируют экспрессию на эндотелиоцитах молекул, запускающих процесс свертывания крови в мелких сосудах легочной ткани, что ведет к их тромбозу, прекращению кровотока и развитию ишемии в очаге воспаления. ИЛ1 и ФНОальфа облегчают тромбообразование, индуцируя прокоагулянтную активность. Для поддержания антикоагулянтного статуса, препятствующего формированию тромбов, эндотелиоциты должны оставаться в состоянии покоя; в противоположность этому эндотелиальные клетки, экспрессирующие богатый арсенал рецепторов, отвечают активацией на контакт со многими факторами микроокружения. Нарушение регуляции функций эндотелиоцитов лежит в основе патогенеза тромбозов.

 Отдельные механизмы коагуляции и фибринолитического каскада могут опо-средовать повреждения легких. В просвете сосудов у пациентов с ОРДС выявляют активированные факторы коагуляции, повышенное содержание продуктов деградации фибрина, циркулирующие комплексы фибрин - липид. Гистологически у больных с ОРДС выявляют скопления внутриальвеолярного фибрина, тромбоцитарные микротромбы и кровоизлияния.

 В нормальном легком поддерживается баланс между фибринолитической системой (uPA) и ингибиторами активатора плазминогена (PAI1, PAI2). В условиях воспаления, например, при ИФА, ОРДС, саркоидозе, бронхолегочной дисплазии этот баланс сдвигается в пользу прокоагулянтного микроокружения [24]. Повышенный уровень PAI1 часто встречается у пациентов с неспецифической интерстициальной пневмонией.

 Доказана важная роль каскада коагуляции и фибринолиза в развитии повреждений легких, связанных с воспалительным ответом [13].

 

 type: dkli00085

ВАРИАНТЫ ВОСПАЛЕНИЯ, ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕГЕНЕРАЦИИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА

РАННИЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ

 Ранний воспалительный ответ разыгрывается в первые часы после внедрения инфекционного агента, способствует ограничению его распространения, частичному его уничтожению и одновременно служит первой стадией подготовки к специфическому иммунному ответу. В ранний воспалительный ответ вовлекаются фагоцитирующие клетки, ДК, эпителиальные и эндотелиальные клетки, которые становятся мишенями активирующего действия провоспалительных цитокинов и других медиаторов.

 Характерным признаком острого воспаления служит лейкоцитоз - результат ускоренного выхода лейкоцитов из костного мозга под влиянием провоспалительных цитокинов. Параллельно идет мобилизация лейкоцитов из кровяного русла в очаг острого воспаления. В этом процессе важную роль играют эндотелиоциты капилляров и посткапиллярных венул. При остром воспалении легких фибриноген плазмы выходит в периваскулярное пространство, где активированные Мн и Мф облегчают его преобразование в фибрин. Фибрин задерживает на себе лейкоциты, связываясь с их интегринами (CD11b), обеспечивая их адгезию и миграцию. В дальнейшем его замещают коллаген и фибронектин, которые участвуют в регуляции экспрессии провоспалительных цитокинов.

 После выхода в ткани клетки либо погибают через несколько дней (Нф), либо дифференцируются (Мн в Мф). Задержка клеток в очаге воспаления может быть связана с повышенной экспрессией на них рецепторов для молекул внеклеточного матрикса.

 В очаге острого воспаления альвеолярные Мф легких приобретают черты активированных Мф: повышается бактерицидная активность, экспрессия FcгаммаR, продукция и секреция провоспалительных цитокинов и липидных медиаторов острого воспаления. Результатом может быть как очищение очага воспаления от возбудителей с разрешением воспаления, так и повреждение легочной ткани с последующим замещением ее соединительной тканью. Например,  Klebsiella pneumoniae вызывает очень быстрое накопление Нф в дыхательных путях и в интерстиции легких. Активированные бактериальным ЛПС альвеолярные Мф продуцируют и секретируют хемокины, обеспечивающие рекрутирование Нф для очищения легких от возбудителя в первые 48 ч после инфицирования. Хемокины также обеспечивают рекрутирование дополнительных Мф из кровяного русла для удаления из легких Cryptococcus neoformans. Скоростью продукции хемокинов определяется эффективность противокриптококковой защиты легких. В этих двух случаях эффективность защиты от острых легочных инфекций зависит от активности раннего воспалительного ответа [15].

 В других случаях ранний воспалительный ответ, опосредованный Нф, может стать причиной острого повреждения легких. При активации эндотелия легочных капилляров под влиянием ФНОальфа, на эндотелиоцитах увеличивается число адгезионных молекул ICAM для связывания бета2интегринов Нф. При этом в 2 - 3 раза повышается активность миелопероксидазы легочной ткани за счет секвестрирования Нф в сосудах легкого. Этот процесс находится под контролем специального антагониста - нейтрофильного ингибирующего фактора (NIF), который должен препятствовать опосредованной интегринами адгезии Нф к эндотелию. Нарушение баланса между ингибиторами и активаторами адгезии Нф приводит к повреждению легочной ткани при остром воспалении.

АТОПИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ ВОСПАЛЕНИЯ

 Отдаленным последствием активации тучных клеток служит запуск продукции и секреции метаболитов арахидоновой кислоты и ряда цитокинов (ИЛ3, ИЛ4, ИЛ5, ФНОальфа), индуцирующих воспалительную реакцию в тканях. Секретируемые тучными клетками медиаторы и цитокины вызывают приток Эф, Нф, Мн, ТЛф. В связи с этим через 6 - 12 ч развивается поздняя воспалительная фаза атопической реакции, при которой доминирует клеточная инфильтрация в легких или бронхах [11]. Альвеолярные Мф, несущие у больных атопической БА повышенное количество FceR11, связывают антиген-специфические IgE и при контакте с соответствующим антигеном секретируют лизосомные гидролазы и нейтральные протеиназы, повреждающие ткани. Эф также активируются IgEзависимым путем и приобретают повышенную цитотоксичность. Усиленно синтезируемый и секретируемый при атопической БА ИЛ5 стимулирует продукцию и дифференцировку Эф и активирует зрелые Эф, которые играют существенную роль в поздней фазе развития атопических реакций. В эпителии и под базальной мембраной бронхов людей, погибших от атопических заболеваний, наблюдаются скопления Эф. Эф присутствуют в сгустках мокроты. Эпителиоциты бронхов продуцируют GMCSF, поддерживающий жизнедеятельность Эф, и экспрессируют для них адгезивные молекулы. Адгезия Эф на активированном эпителии бронхов ведет к усилению их дегрануляции. Секретируемые при этом катионные белки вызывают повреждение респираторного эпителия. Характерным признаком хронического атопического воспаления служит повышенный уровень ИЛ8 в периферической крови, который взаимосвязан с уровнем катионного белка Эф.

 Способность тучных клеток к длительной продукции большого числа цитокинов объясняет длительное поддержание поздней фазы атопического воспаления и его хронизацию. Тучные клетки, продуцирующие ИЛ4 и ИЛ5, выявляют в слизи из носовой полости уже через 24 ч после контакта с аллергеном. Такие же тучные клетки обнаруживают на поздних сроках в БАС и биоптатах легких больных БА. ФНОальфа, синтезирующийся и секретирующийся тучными клетками, обеспечивает рекрутирование лейкоцитов в очаг воспаления, где идет продукция дополнительных цитокинов, повышающих проницаемость сосудов.

 При хронических атопических воспалительных процессах секретируемый Эф ФНОальфа вызывает катаральное воспаление, повреждает клетки эпителия и эндотелия. Эф, рекрутированные под влиянием хемоаттрактантов и активированные в перибронхиальных пространствах, продуцируют цитокины, ответственные за повреждение слизистой оболочки бронхов и их обструкцию. Катионный белок цитоплазматических гранул Эф в сочетании с провоспалительными цитокинами стимулирует легочные фибробласты к продукции ИЛ6, который играет дополнительную патогенетическую роль при воспалении респираторного тракта. Альвеолярные Мф, активированные под влиянием ФНОальфа или ИЛ4 при атопическом воспалении, продуцируют особый цитокин - фактор стволовых клеток (SCF) - индуктор пролиферации, дифференцировки и активации тучных клеток. Продукция SCF в легких усиливается через 8 ч после вдыхания аллергена и играет важную роль в развитии последующего воспаления.

ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЙ ВАРИАНТ ВОСПАЛЕНИЯ

 Для воспаления легких, опосредованного иммунными комплексами (ИК) и активацией комплемента, характерно повреждение легочной ткани. При этом последовательность событий может быть следующей - альвеолярные Мф активируются при воздействии ИК через FcгаммаR и CR1, что приводит к усиленной продукции и секреции провоспалительных цитокинов ФНОальфа, ИЛ1. Они, в свою очередь, усиливают экспрессию адгезивных молекул на эндотелии сосудов, к которому прикрепляются Нф при участии ИЛ8 и ТАФ, секретируемых активированными эндотелиоцитами. Миграция Нф в альвеолы стимулируется C5a, который появляется в альвеолах при взаимодействии ИК с системой комплемента. Усиленная секреция ФНОальфа приводит к повышению экспрессии адгезивных молекул на альвеолярном эпителии. К этим адгезивным молекулам внутри альвеол прикрепляются Мф и Нф, которые активируются и секретируют повреждающие цитокины и ферменты. Повреждение легких при таком типе воспаления опосредуется увеличением числа Нф [3].

 На модели повреждения легких при воспалении после депозиции ИК было показано, что природным регулятором воспаления служит цитокин ИЛ10, способный уменьшать продукцию ФНОальфа, экспрессию адгезивных молекул и привлечение Нф в очаг, что уменьшает степень выраженности повреждения легких. Продукция ИЛ10 в легких генетически опосредованная и усиливается в первые часы развития иммунокомплексного воспаления. Исход иммунокомплексного воспаления в легких зависит от баланса про- и противовоспалительных цитокинов.