Фактор некроза опухолей . (фно. )

 ФНОальфа - один из 10 членов ФНОсемейства. Главными стимуляторами синтеза ФНОальфа считают ЛПС, другие компоненты микроорганизмов, цитокины: ИЛ1, ИЛ2, IFNальфа, IFNбета, GMCSF. ФНОальфа служит одним из медиаторов деструкции тканей, свойственной длительному, хроническому воспалению. Повышенное содержание ФНОальфа было обнаружено при септическом шоке, ОРДС. ФНОальфа стимулирует продукцию PDGF, пролиферацию фибробластов и депозицию коллагена, что наблюдают при развитии фиброза легких у больных силикозом. При этом ФНОальфа усиливает продукцию фибробластами PGE₂, коллагеназы, желатиназы, гликозаминогликанов, CXC и CC хемокинов, GMCSF, ИЛ1, ИЛ6. Кроме того, ФНОальфа играет роль связующего звена между процессами повреждения, воспаления, восстановления, фиброза и перестройки внеклеточного матрикса.

ИНТЕРФЕРОН? (IFN?)

 Экспрессию IFNгамма стимулируют продукты Th1, активированных Мф, ИЛ12 и ИЛ18. Активность IFNгамма определяет полноценность защитных функций Мф, переход от реакций врожденного иммунитета к реакциям адаптивного иммунного ответа и преобладание клеточноопосредованного иммунного ответа.

 IFNгамма служит критическим цитокином при развитии адекватного защитного ответа при туберкулезе, что было доказано в экспериментах на животных и при наблюдении популяций людей с генетическим дефектом IFNгаммаR. Описан семейный генетический дефект синтеза ИЛ12 и связанный с ним дефект синтеза IFNгамма Мн крови, который определяет высокую частоту развития диссеминированных инфекций, вызванных Mycobacterium avium.

 IFNгамма угнетает продукцию коллагена и фибронектина фибробластами и хондроцитами. IFNгамма служит антагонистом PDGFиндуцированного роста фибробластов легкого. IFNгамма усиливает экспрессию гена стромеолизина-1 у фибробластов - важнейшей матрикс - деградирующей металлопротеиназы.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ

 Противовоспалительные цитокины объединены по принципу супрессирующего действия на воспалительные клетки, на продукцию провоспалительных цитокинов. Основными продуцентами противовоспалительных цитокинов служат Тхелперы 2 типа (Th2). Основные представители противовоспалительных цитокинов представлены в табл. 4-7.

 Таблица 4-7. Противовоспалительные цитокины

Цитокины	Продуценты	Основные эффекты
Интерлейкин 4 (ИЛ4)	Тучные клетки, ТЛф (Th2)	Контролирует пролиферацию, дифференцировку и функции ВЛф, ингибирует Мн, Мф, продукцию провоспалительных цитокинов: ИЛ1, ФНОα
Интерлейкин 10 (ИЛ10)	Мф, ТЛф (Th2)	Ингибирует: функции Мн, Мф, продукцию ими O2^– и NO, продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, GCSF, GMCSF, ФНОα, IFNγ) разными клетками. Усиливает продукцию ИЛ1RA активированными Мф
Интерлейкин 13 (ИЛ13)	TЛф (Th2)	Ингибирует продукцию: ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, ИЛ10, ФНОα, GCSF, GMCSF Мн, Мф, усиливает продукцию ими ИЛ1RA, ингибирует экспрессию FcγR на Мн и Мф, но усиливает их антиген­представляющую функцию

 

ИНТЕРЛЕЙКИН 4 (ИЛ4)

 ИЛ4 продуцируют преимущественно Тh2. Кроме того, ограниченная способность к выработке ИЛ4 была обнаружена у тучных клеток, базофилов, ВЛф и стромальных клеток костного мозга. ИЛ4 блокирует продукцию O₂^- и PGE₂, но стимулирует продукцию ТАФ. Многие иммуномодулирующие эффекты ИЛ4 опосредованы его влиянием на продукцию других цитокинов.

 ИЛ4 способствует продукции фибробластами проколлагенов и фибронектина. ИЛ4 служит фактором хемотаксиса для фибробластов, стимулирует их пролиферацию и продукцию ими цитокинов. По выраженности стимулирующего влияния на синтез фибробластами коллагена ИЛ4 не уступает TGFбета[18].

 ИЛ13, близкий по биологической активности к ИЛ4, играет важную роль в патогенезе фибропластических процессов [19].

 У больных с ИФА содержание ИЛ4 и ИЛ5 значительно больше, чем IFNгамма, а увеличение концентрации последнего определяет благоприятное течение этого заболевания. Показана зависимость прогрессирования диффузного фиброза легких от дисбаланса цитокинов [40].

ИНТЕРЛЕЙКИН 10 (ИЛ10)

 ИЛ10 синтезируют активированные Th2 и Мф, хотя для последних он служит сильнейшим ингибитором. Мф синтезируют и секретируют сначала ИЛ12, а затем ИЛ10, причем первый, как правило, преобладает. Иногда продукция ИЛ10 резко усиливается при воздействии иммунных комплексов посредством FcгаммаR. При этом избыток ИЛ10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций. Роль ИЛ10 при фиброзе легких оценивают крайне противоречиво.

ХЕМОКИНЫ

 Хемокины человека принято делить на 4 семейства, обозначаемые: CXC, CC, C, CXXXC (табл. 4-8). Хемокины служат факторами хемотаксиса для Нф, Эф, Мн, тучных клеток, ДК,ЕК, Т и ВЛф. Продуцентами хемокинов служат: Мн, альвеолярные Мф, Нф, тромбоциты, Эф, тучные клетки, Т и ВЛф, ЕК, кератиноциты, эпителиоциты, фибробласты, ГМК, эндотелиоциты. Индуцировать продукцию и секрецию хемокинов способны: вирусы, бактериальные продукты и медиаторы IL1, TNFальфа, C5a, LTB_4, интерфероны.

 Таблица 4-8. Семейства хемокинов человека и их рецепторы [43]

Семейства	Свойства	Хемокины (лиганды)			Рецепторы
C		XCL1, лимфотактин, XCL2, SCM1β			CR1
CC		CCL1 I309CCL2 (MCP1)CCL3 (MIP1α)CCL4 (MIP1β)CCL5 (RANTES)CCL7 (MCP3)CCL8 (MCP2)CCL9 (MIP1δ)CCL11 (Eotaxin)CCL13 (MCP4)CCL14 (HCC1)CCL15 (HCC2)	CCL16 (HCC4)CCL17 (TARC)CCL18 (DCCK1)CCL19 (MIP3β)CCL20 (MIP3αCCL21 (6Ckine)CCL22 (MDC)CCL23 (MPIF1)CCL24 (MPIF2)CCL25 (TЭКK)CCL26 (Eotaxin3)CCL27 (CTACK)	CCL3, CCL5, CCL7,CCL14, CCL15,CCL16, CCL23CCL2, CCL7, CCL13CCL5, CCL7, CCL11,CCL15, CCL26CCL17, CCL22CCL3, CCL4, CCL5CCL20CCL19CCL1CCL25CCL27	CCR1CCR2CCR3CCR4CCR5CCR6CCR7CCR8CCR9CCR10
CXC	ELR + Ангиогенные	CXCL1 (GROα)CXCL2 (GROβ)CXCL3 (GROγ)CXCL5 (ENA –78)CXCL6 (GCP2)CXCL7 (NAP2)CXCL8 (ИЛ8)			CXCR2CXCR2CXCR2CXCR2CXCR1, 2CXCR2CXCR1, 2
	ELR–Ангиостатики	CXCL4 (PF4)CXCL9 (MIG)CXCL10 (IP10)CXCL11 (ITAC)CXCL12 (SDF1)CXCL13 (BCA1)CXCL14 (BRAK/Bolekine)CXCL16			CXCR3CXCR3CXCR3CXCR4CXCR5CXCR6
CXXXC		CX3CL1 (Fractalkine)			CX3CR

 

 Хемокины участвуют в остром и хроническом воспалении, проявляют ангиогенную или ангиостатическую активность (хемокины CXCL) [4]. Эффекты хемокинов в значительной мере зависят от экспрессии соответствующих рецепторов на клетках-мишенях.

 CXCL хемокины опосредуют инфильтрацию Нф паренхимы легких и плевральных полостей в ответ на активацию бактериальным эндотоксином или другими бактериальными компонентами клетокпродуцентов хемокинов. Так, хемокины определяют накопление Нф в легких больных пневмонией. В составе БАС у больных пневмонией выявлено высокое содержание хемокина CXCL8, что коррелирует с числом Нф и скоростью очищения очага инфекции от бактерий [38].

 Хемокины ИЛ8, MCP1 стабилизируют связывание Нф с эндотелиоцитами через интегрины и обеспечивают направленную миграцию к очагу воспаления.

 В то же время выявлен существенный вклад хемокина CXCL8 в повреждение легких при реперфузии на модели ишемии - реперфузии легких у животных. На другой экспериментальной модели показана взаимосвязь скорости продукции CXCL5 с выраженностью повреждения легких, опосредованного Нф [21].

 У больных с ОРДС повышенный уровень CXCL8 в БАС коррелирует с уровнем летальности. Продуцентами хемокина служат альвеолярные Мф. У больных ОРДС дисбаланс ELR⁺ и ELR^- CXCL хемокинов приводит к повышению ангиогенной активности и повышению содержания проколлагенов в БАС [22]. Показано, что CXCL хемокины принимают участие в поздней пролиферативной фазе ОРДС за счет регуляции ангиогенеза.

 У пациентов с ИФА вслед за длительной нейтрофильной инфильтрацией легких развивается фиброз, при этом повышенное содержание CXCL8 в БАС взаимосвязано с числом Нф. При развитии фиброза легких у таких больных наблюдают неоваскуляризацию, связанную с проангиогенной активностью хемокинов CXCL [20]. С развитием фиброза легочные фибробласты становятся источником хемокина CXCL8, что способствует дальнейшей инфильтрации Нф. Стимулированный хемокинами ангиогенез становится важным фактом для отложения элементов внеклеточного матрикса при развитии фиброза легких [1].

 Продукция хемокинов CCL и экспрессия их рецепторов имеют непосредственное отношение к регуляции движения лейкоцитов при воспалении и к эволюции фиброза. Ранний воспалительный ответ на попадание вируса гриппа в дыхательные пути проявляется притоком в легкие мононуклеаров на фоне повышенной экспрессии CCL хемокинов [9]. CCL хемокинзависимый врожденный ранний воспалительный ответ ограничивает репликацию вируса и снижает летальность мышей. В других исследованиях доказана защитная роль CCL3 хемокина при инвазивном легочном аспергиллезе [30]. Во всех этих случаях инфильтрация легких защитными фагоцитирующими клетками, опосредованная хемокинами CСL, способствовала очищению легких от возбудителя.

 Вместе с тем хемокины CCL способствуют развитию фиброза легких за счет усиленного рекрутирования в легкие мононуклеаров и Эф. CCL2 служит кофактором стимуляции продукции коллагена фибробластами и индукции экспрессии TGFбета₁. Роль CCR1 и CCR2 в патогенезе экспериментального легочного фиброза связана с их способностью вызывать пролиферацию фибробластов. Повышенный уровень CCL3 в БАС коррелирует с притоком активированных Мн у больных саркоидозом и ИФА.

ФИБРОЗИРУЮЩИЕ ЦИТОКИНЫ

 Далеко не каждый воспалительный процесс заканчивается фиброзом, однако развитию фиброза всегда предшествует хроническое воспаление, связанное с инфильтрацией тканей мононуклеарными фагоцитами, продуцирующими цитокины, многие из которых вносят вклад в регуляцию фиброза. К цитокинам, специализирующимся на выполнении данной функции, относят TGFбета. Синтезируется TGFбета тромбоцитами, Нф, Эф, эндотелиоцитами, Мн, Мф, Лф, фибробластами. TGFбета относят к полифункциональным цитокинам, регулирующим процессы воспаления, иммунного ответа, формирование фиброза и восстановления тканей. TGFбета выступает в роли хемоаттрактанта Мн и Мф и активирует продукцию этими клетками таких цитокинов, как ИЛ1, ФНО, PDGF и самого TGFбета.

 Одним из главных свойств TGFбета считают его способность вызывать хемотаксис фибробластов и индуцировать их пролиферацию через посредство PDGF. TGFбета активирует продукцию компонентов внеклеточного матрикса - фибронектина, остеопонтина, тенасцина, эластина, гиалуроновой кислоты, хондроитиновых протеогликанов, остеонектина, тромбоспондина и коллагена I, III, IV, V. Эффекты TGFбета весьма противоречивы, так как наряду с репарацией соединительной ткани он может участвовать в деградации внеклеточного матрикса путем подавления продукции активатора плазминогена, металлопротеиназ, коллагеназ и эластаз. TGFбета служит проангиогенным цитокином. Все это позволяет считать TGFбета основным медиатором фиброзирования легких. Фиброгенные эффекты других цитокинов (ФНОальфа, ИЛ1бета, ИЛ13, GMCSF) опосредованы индукцией экспрессии TGFбета₁ или его рецепторов [8, 26]. Возрастающая при воспалении экспрессия интегрина-альфа_vбета₆ приводит к активации латентной формы TGFбета, что говорит о тесной связи процессов воспаления и фиброза. В отличие от этого, ИЛ7 ингибирует продукцию TGFбета и препятствует фиброзу легких.

 При ИФА экспрессия активной формы TGFбета₁ резко повышена в эпителиоцитах бронхов, в БАС и в альвеолярных Мф [42]. Развитию фиброза легких сопутствует апоптоз эпителиальных клеток, который также индуцируется при участии TGFбета_1. Выявлена прямая зависимость уровня TGFбета в БАС с летальностью больных ИФА [5]. Все эти наблюдения подтверждают, что TGFбета служит основным цитокином, обусловливающим формирование фиброза легких.

 Другой цитокин, стимулирующий хемотаксис фибробластов, получил название фактор роста соединительной ткани (CTGF). Этот цитокин продуцируют ГМК сосудов, сами фибробласты, эндотелиоциты и эпителиоциты и активируют многие факторы, включая TGFбета. CTGF активирует пролиферацию фибробластов и построение внеклеточного матрикса. Его повышенное содержание обнаружено в БАС пациентов с ИФА и саркоидозом. Возможно, он играет роль кофактора при развитии фиброза, действуя в синергизме с TGFбета[7].

КАСКАД КОМПЛЕМЕНТА

 Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента альтернативным или классическим путем. Оба пути ведут к расщеплению C5 с образованием C5a. Фракции C3a и C5a получили дополнительное название анафилатоксинов, которые стимулируют тучные клетки и Гр к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов, быстро повышающих проницаемость сосудов. Рецепторы для С3а и C5a экспрессированы на тучных клетках, базофилах, ГМК, Лф, Нф, Мн и Мф, эндотелиоцитах. Экспрессия C5aрецепторов выявлена на эпителиоцитах бронхов и легких, на ГМК и эндотелиоцитах сосудов легких. C5a служит хемоаттрактантом для Гр, стимулирует их окислительный метаболизм, дегрануляцию и адгезию к эндотелиальным клеткам. Поскольку C5a служит хемоаттрактантом и для Мн и Мф, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Активация системы комплемента внутри сосудов чревата повреждением эндотелиальных клеток, которое, в свою очередь, способствует активации комплемента.

 Системная активация комплемента ведет к острому повреждению легких. Следствием накопления анафилатоксинов служит активация и агрегация Нф в микрососудах легких с разрушением эндотелия, образованием кровоизлияний и «протеканием микрососудов», что считают гистологической основой ОРДС.

 Острым повреждением легких сопровождается также внутриальвеолярное отложение иммунных комплексов (ИК), которые активируют систему комплемента. При этом развивается геморрагический альвеолит с интенсивным накоплением Нф в интерстиции. Воспаление и гиперреактивность бронхов опосредованы C5a [23]. В патогенезе такого поражения легких дополнительно участвуют цитокины ИЛ1, ФНО, CXCL хемокины и липидный медиатор ТАФ. Доказана патогенетическая роль C5a при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при ОРДС, бактериальных пневмониях, муковисцидозе, хронических заболеваниях легких.