Система мононуклеарных фагоцитов

 Система мононуклеарных фагоцитов объединяет клетки, имеющие общее происхождение, сходную морфологию, цитохимические и функциональные характеристики: монобласты, промоноциты, моноциты (Мн) и тканевые макрофаги (Мф). Мононуклеарные фагоциты играют центральную роль в антибактериальном иммунитете: обеспечивают захват внеклеточных форм бактерий и гибель бактерий внутри клеток. Секретируемые Мф ранние провоспалительные цитокины контролируют первую линию обороны организма от инфекций, обеспечивая рекрутирование и активацию не только Мф, но и других защитных клеток. Участие Мф в эффекторной фазе специфического иммунного ответа проявляется их мобилизацией в очаг иммунного воспаления и активацией с повышением их микробицидности и цитотоксичности под влиянием цитокинов, в частности IFNгамма. Образовавшиеся в красном костном мозгу из промоноцитов Мн мигрируют в периферическую кровь. В норме число продуцируемых Мн составляет 0,62x10⁵ клеток в час. При воспалении продукция Мн резко возрастает, чтобы обеспечить возросшие потребности в фагоцитирующих клетках. В качестве факторов, усиливающих моноцитопоэз, выступают провоспалительные цитокины, продуцирующиеся и секретирующиеся Мф в очаге воспаления. В крови Мн распределяются на пристеночный и циркулирующий пулы, количественные соотношения которых могут меняться при воспалении. Обычное время транзита Мн через кровь составляет не более 48 ч. При воспалении время их транзита через кровь сокращается. Закономерная миграция Мн из кровотока в ткани опосредована экспрессией на Мн и на эндотелиальных клетках специализированных адгезионных молекул. Экспрессия адгезионных молекул на эндотелиальных клетках стимулируется провоспалительными цитокинами: ИЛ1, ИЛ6, IFNгамма, ФНОальфа. Цитокины, хемокины и другие хемоаттрактанты (C5a, ИЛ8, ТАФ, LTB₄) модулируют экспрессию адгезионных молекул на моноцитах. После распластывания Мн по поверхности эндотелиальных клеток начинается их проникновение по межклеточным пространствам соседствующих эндотелиальных клеток, преодоление базальной мембраны и выход в ткани. В тканях они дифференцируются в тканевые Мф. В легких эти клетки заселяют соединительную ткань, лимфатические узлы и лимфоидную ткань бронхов (интерстициальные Мф легкого). Альвеолярные Мф, выстилающие легочные альвеолы, считают важнейшими клетками среди участвующих в поддержании иммунного гомеостаза легких. Особую субпопуляцию составляют плевральные Мф, по своим свойствам близкие к перитонеальным. Обновление альвеолярных и других легочных Мф происходит за счет рекрутирования Мн из крови. В очаге острого воспаления в первые часы Мн и Мф составляют менее 5% инфильтрирующих клеток, однако через 24 - 48 ч от начала воспаления Мф становятся доминирующими клетками инфильтрата, сменяя быстро погибающие Нф. Тканевые Мф - долгоживущие клетки, продолжительность их жизни исчисляется годами. Если не происходит их мобилизации в очаг воспаления, они могут погибать, мигрируя в селезенку или лимфатические узлы. Альвеолярные Мф покидают легкие через воздухоносные пути.

 На мембране Мн и Мф экспрессированы различные поверхностные молекулы (табл. 4-5).

 Особенностью альвеолярных Мф служит слабая экспрессия рецептора LT14 по сравнению с Мн крови в сочетании с повышенной экспрессией особого мембранного полипептида PAM1. Альвеолярные Мф экспрессируют рецепторы для Fcфрагмента IgG всех трех классов. Что касается рецепторов для фракций комплемента, на альвеолярных макрофагах усилена экспрессия СR4 при ослабленной экспрессии CR3 и CR1. Альвеолярные Мф отличаются от Мн крови сниженной экспрессией адгезионных молекул LFA1 и отсутствием на мембране представителей семейства бета1интегринов (VLA). По уровню экспрессии антигенов HLADR альвеолярные Мф не уступают моноцитам крови.

 Мн и Мф, выполняющие в организме функции «мусорщиков», участвуют в удалении не только микроорганизмов, но и апоптотических клеток, отработавших эритроцитов и тромбоцитов, циркулирующих иммунных комплексов. Альвеолярные Мф ответственны за очищение легких от вдыхаемых чужеродных частиц различной природы. Взаимодействие альвеолярных Мф с удаляемыми частицами через соответствующие рецепторы определяет выраженность воспалительного ответа: от минимальной до активного воспаления с повреждением легочной ткани. Максимально выражен воспалительный ответ на захват опсонизированных частиц через FcгаммаR, от которых исходит сильнейший сигнал активации оксидативного стресса, секреции ФНОальфа и хемокинов. Захват неопсонизированных частиц альвеолярными Мф без сопутствующей воспалительной реакции возможен через: интегрины, scavengerreceptors, рецепторы для маннозы (MR), рецепторы для апоптотических клеток.

 Таблица 4-5. Поверхностный фенотип моноцитов и макрофагов

Поверхностные молекулы	Функции
MHC I и II классов	Антигены гистосовместимости
Tollподобные рецепторы (TLR)	Поверхностные молекулы для прикрепления микроорганизмов
MR, MFR	Маннозный или маннозо­фукозный рецепторы
MSR	Scavengerрецептор
LT14	Рецептор ЛПС
LFA3	Адгезионные молекулы
ICAM1, 2, 3	Адгезионные молекулы
β2интегрин: LFA1	Адгезионные молекулы
PECAM1	Адгезионные молекулы
β1интегрины: VLA1, 2, 3, 4, 5, 6	Адгезионные молекулы
CR1	Рецептор фракций комплемента C3b, iC3b
CR3 (Mac I)	Рецепторы iC3b, адгезионные молекулы
CR4 (gp150/95)	Адгезионные молекулы
C5aR	Рецептор C5aхемоаттрактанта
FcγRI, FcγRII, FcγRIII	Рецепторы IgG
FceRII	Рецептор IgE (низкоаффинный)
ИЛ1R	Рецептор интерлейкина1
TNFR	Рецептор фактора некроза опухолей
GMCSFR	Рецептор ростового фактора GMCSF
IFNγR	Рецептор интерферона гамма

 

 Механизмы внутриклеточной бактерицидной активности альвеолярных Мф отличаются более широким спектром по сравнению с Мн крови и другими тканевыми Мф. Альвеолярные Мф располагают кислородзависимыми и кислороднезависимыми механизмами, включая продукцию бактерицидных катионных белков. Однако бактерицидная активность альвеолярных Мф резко снижается в результате перенесенной респираторной вирусной инфекции, что может облегчать распространение вторичной бактериальной инфекции [45].

 Альвеолярные Мф способны продуцировать и секретировать провоспалительные цитокины: ИЛ1, ФНОальфа, ИЛ6, IFNальфа. Альвеолярные Мф продуцируют и секретируют больше ФНОальфа, но меньше ИЛ1бета по сравнению с Мн крови. Альвеолярные Мф способны спонтанно продуцировать молекулы рецепторного антагониста ИЛ1 (ИЛ1RA), что усиливается под влиянием ИЛ4, ингибирующего продукцию ИЛ1. Альвеолярные Мф интенсивно продуцируют и секретируют молекулы хемоаттрактантов: LTB₄, ТАФ, PDGF, ИЛ8, которые участвуют в рекрутировании клеток в альвеолы легких. В отличие от Мн крови, альвеолярные Мф здоровых людей не отвечают продукцией TGFбета на воздействие бактериального ЛПС, хотя не отличаются от Мн по продукции TGFальфа и ИЛ10. Возможно, сниженная продукция TGFбета альвеолярными Мф обеспечивает ограничение повреждающих последствий воспаления в легочной ткани [47].

ЛИМФОЦИТЫ

 Аккумуляция активированных CD4⁺ Тлимфоцитов (ТЛф) в стенках альвеол, резкое нарастание доли CD4⁺клеток в тканевых инфильтратах характерны для саркоидоза легких. Эти клетки служат составной частью гранулематозного воспаления и последующего фиброза легких. Повышенная экспрессия HLADR и ИЛ2R, способность к спонтанной пролиферации и секреции ИЛ2 и других цитокинов отличают их от нормальных ТЛф. При участии воспалительных медиаторов, продуцируемых ТЛф, развивается Тклеточный альвеолит. На мембранах альвеолярных Мф у больных саркоидозом найдены ИЛ2R, позволяющие им получать сигналы активации через ИЛ2 и ИЛ15. Альвеолярные Мф при этом приобретают все черты активированных клеток: они продуцируют и секретируют провоспалительные цитокины, хемокины, GMCSF, ИЛ15. Последний усиливает пролиферативный ответ легочных ТЛф на ИЛ2 и ФНОальфа, что поддерживает хроническое воспаление.

ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ КЛЕТКИ

 Эндотелиальные клетки сосудистой сети респираторного тракта участвуют в рекрутировании всех типов лейкоцитов в очаг воспаления. Индуцированная провоспалительными цитокинами экспрессия разных адгезионных молекул на поверхности эндотелиальных клеток меняется в динамике воспаления, способствуя первоначальному выходу Нф (Eселектин), а позднее других лейкоцитов (VCAM1). Хемокины тоже меняются: вначале преобладают CXCL, рекрутирующие Нф, а позднее появляются CCL - для других лейкоцитов. В связи с этим, состав воспалительного инфильтрата изменяется с нейтрофильного на макрофагальный, Тклеточный или эозинофильно-базофильный.

 На более поздних стадиях хронического иммунного воспаления эндотелиоциты участвуют в ангиогенезе и перестройке тканей, ведущей к фиброзу. Ангиогенез (самообновление и восстановление утраченных капилляров) обеспечивают процессы миграции и пролиферации эндотелиальных клеток. Без ангиогенеза невозможны процессы репарации при разрешении воспаления. В эндогенной регуляции ангиогенеза участвуют: bFGF, VEGF и PDGF.

 В условиях гипоксии возрастает продукция эндотелиоцитами оксида азота (NO), который играет существенную роль в поддержании их жизнеспособности. Угнетение продукции NO, опосредованное молекулами TGFбета1, как правило, сопряжено с апоптозом эндотелиальных клеток и ведет к выключению процессов ангиогенеза. Антиангиогенное действие IFNгамма опосредовано индукцией CXCL хемокина IP10, ингибирующего ангиогенез.

 Существует тесная связь между воспалением и ангиогенезом. Большинство провоспалительных медиаторов способствуют ангиогенезу, стимулируя продукцию ангиогенных факторов. Для хронического воспаления характерно формирование гранулемы, в которой идут процессы ангиогенеза и накапливаются медиаторы ангиогенеза [46].

ТРОМБОЦИТЫ

 Тромбоциты проявляют способность к хемотаксису и фагоцитозу, содержат и высвобождают различные белки, в том числе - вазоактивные вещества, взаимодействуют с паразитами, вирусами и бактериями. Катионные белки тромбоцитов повышают проницаемость сосудов, расщепляют С5 с образованием C5a - важнейшего хемоаттрактанта Нф.

 Роль тромбоцитов в патогенезе БА определяется продукцией факторов, индуцирующих бронхоспазм и взаимодействие с другими клетками в процессе воспаления. У больных БА появляются признаки выраженной активации тромбоцитов. При анализе аутопсийного материала умерших больных БА обнаруживают скопления тромбоцитов в микрососудах ткани легкого и их выход из сосудистого русла путем диапедеза. В местах скоплений тромбоцитов в тканях в субэпителиальном слое определяют большое число тканевых Эф, что объясняют продукцией тромбоцитами важнейших хемоаттрактантов Эф - ТАФ и RANTES. С другой стороны, производные Эф (МВР и ЕРО) способны активировать тромбоциты.

 

 type: dkli00084