Пути и механизмы миграции лимфоцитов, связанных с системой дыхания

 Лимфоциты находятся в непрерывном процессе рециркуляции. Темп рециркуляции Тклеток выше, чем Вклеток. Обычно они поступают в лимфоидные органы из крови и покидают их с лимфой. Это относится к лимфоидным популяциям легких и воздухопроводящих путей. В проникновении лимфоцитов в организованную лимфоидную ткань, связанную со слизистыми оболочками, решающую роль играют молекулы адгезии и хемокины (табл. 4-3).

 Таблица 4-3. Молекулы адгезии и хемокины, ответственные за миграцию лимфоцитов в системе дыхания

Клетки	Молекулы адгезии	Хемокины
Наивные Тклетки	CD62L – PNAd, GlуCAM* LFA1 – ICAM1	CCR7 – CCL19, CCL21*
Наивные Вклетки	То же	CXCR5 – CXCL13
Эффекторные Тклетки и Тэп­клетки памяти	LFA1 – ICAM1 VLA4 – VCAM1 αEβ7интегрин – Екадхерин	CCR5 – CCL5 CCR10 CCL28 При воспалении: CCR2 – CCL2 CCR3 – CCL9,10,11
IgA+ Вклетки памяти	LFA1 – ICAM1 VLA4 – VCAM1	CCL10 – CCL28

 

 * В каждой паре молекул слева - молекулы поверхности лимфоцитов, справа - молекулы поверхности эндотелиальных/эпителиальных клеток или хемокины, секретируемые стромальными клетками.

 Миграция лимфоцитов из сосудистого русла подчиняется общим закономерностям многоступенчатого процесса, лежащего в основе выхода из просвета любых клеток, в том числе при воспалении [24]. В отличие от миграции воспалительных клеток выход из сосудов лимфоцитов происходит в участках специализированного - высокого эндотелия, образованного конститутивно активированными эндотелиальными клетками. Основные этапы миграции - качение, активация, прочная адгезия, экстравазация. Первый этап обусловлен слабым взаимодействием мембранных селектинов и их рецепторов, второй - более сильным взаимодействием мембранных интегринов и их рецепторов; на третьем этапе активация, обусловленная хемокинами, секретируемыми эндотелием, приводит к усилению экспрессии интегринов; наконец, выход из просвета сосуда происходит в ответ на хемотаксический сигнал, исходящий из тканей. Через высокий эндотелий посткапиллярных венул из сосудов мигрируют практически только наивные лимфоциты, и этот процесс реализуется в лимфатических узлах, пейеровых бляшках и других структурах МАЛТ.

 В дыхательной системе высокий эндотелий присутствует в посткапиллярных венулах только в БАЛТ и НАЛТ [3, 9]. Только здесь возможна миграция наивных Т и Влимфоцитов из сосудистого русла в ткань воздухоносных путей. Начальная стадия миграции этих клеток обеспечивается присутствием на их поверхности Lселектина (CD62L), а на эндотелиальных клетках - рецепторов Lселектина PNAd (Peripheral node adressin) и GlyCAM1 (Glycosilated cell adhesion molecule 1). Интегриновая фаза миграции осуществляется благодаря наличию на лимфоцитах молекулы LFA1 (альфа_Lбета₂интегрина), а на эндотелиальных клетках - его рецептора ICAM1. Особенность БАЛТ состоит в том, что миграция в нее наивных лимфоцитов осуществляется при участии еще одной пары молекул - VLA4 (альфа4бета1интегрина), присутствующей в малом количестве на поверхности лимфоцита, и его рецептора VCAM1 на поверхности эндотелиальной клетки [25].

 Помимо молекул адгезии, процесс миграции лимфоцитов определяется хемотаксическими сигналами. В случае наивных лимфоцитов носителями этих сигналов служат хемокины [26]. Тлимфоциты несут на своей поверхности рецептор CCR7, который распознает хемокины CCL19 и CCL21, продуцируемые стромальными и интердигитальными клетками участков вторичных лимфоидных органов (в том числе НАЛТ и БАЛТ), называемых Тзонами, поскольку в них локализуются Тлимфоциты. Вклетки несут на своей поверхности рецептор CXCR5, который распознает хемокин CХCL13, продуцируемый дендритными клетками фолликула. Это определяет избирательную миграцию Вклеток в фолликулы. Лимфоциты, поступающие в лимфоидную ткань слизистых оболочек, особенно Тклетки, вскоре покидают их через эфферентные лимфатические сосуды. С лимфой они заносятся в общий кровоток и оттуда вновь мигрируют в лимфоидную ткань (не обязательно связанную с дыхательными путями). Таким образом, наивные Т и Вклетки НАЛT и БАЛT являются частью рециркулирующего пула лимфоцитов.

 Миграция лимфоцитов, ранее контактировавших с антигеном - эффекторных лимфоцитов и клеток памяти - происходит иначе [3, 4, 20]. Обычно упомянутый контакт наивных лимфоцитов с антигеном и их дифференцировка в эффекторные клетки и клетки памяти происходит в лимфатических узлах. Отсюда клетки через лимфатические пути поступают в кровоток. Одна из разновидностей Тклеток памяти - центральные Тклетки памяти (Тцп) - экспрессируют селектин L (CD62L) и сохраняют способность мигрировать во вторичные лимфоидные органы, в том числе в медиастинальные, шейные и подъязычные лимфоузлы, а также в лимфоидные структуры, связанные с респираторным трактом (НАЛТ, БАЛТ). Эффекторные лимфоциты, а также вторая разновидность Тклеток памяти эффекторные Тклетки памяти (Тэп) и Вклетки памяти лишены мембранного Lселектина и утрачивают способность мигрировать в лимфатические узлы и лимфоидные структуры MAЛT [3, 27]. Они экспрессируют другие молекулы хоминга, определяющие иные пути миграции. Эти клетки поступают в ткани через стенку плоского эндотелия. Поэтому они могут попасть в интерстициальную ткань легких и lamina propria воздухоносных путей. Функцию проводников через сосудистую стенку выполняют молекулы адгезии. Для миграции лимфоцитов в эпителиальную ткань слизистых оболочек требуется экспрессия на их поверхности молекул интегринов бета₁ (VLA4 - альфа₄бета₁) и бета₇ (альфа_Eбета₇ и альфа₄бета₇). Именно эти интегрины служат рецепторами хоминга Т и Влимфоцитов в нелимфоидные органы (включая легкие) и эпителиальные слои слизистых оболочек. При этом интегрины альфа₁бета₄ и альфа_Ебета₇ служат «проводниками» в любые слизистые оболочки (в том числе связанные с системой дыхания), а интегрин альфа₄бета₇ специфичен для Тклеток, мигрирующих в тонкую кишку. Эти особенности связаны с распределением рецепторов упомянутых интегринов. Если рецепторы для интегринов альфа₁бета₄ (молекула VCAM1) и альфа_Ебета₄ (Еселектин) cодержатся на сосудах всех типов слизистых оболочек, то рецептор интегрина альфа₄бета₇ - молекула MadCAM присутствует преимущественно в кишечнике [16 2]. Интегрин альфа_Ебета₇ взаимодействует также с Екадхерином эпителиальных клеток, что способствует удержанию мигрировавших Тклеток (преимущественно CD8⁺) в эпителиальном слое. Сходную роль в удержании CD8⁺ Тклеток памяти в слизистой оболочке бронхов играет интегрин VLA1 (альфа1бета1).

 Миграцию эффекторных лимфоцитов и клеток памяти направляют другие хемокины, нежели миграцию наивных лимфоцитов. Для слизистой оболочки тонкой кишки четко показана роль экспрессии на лимфоцитах рецептора CCR9, распознающего хемокин CCL25 (ТЕСК). Для миграции в бронхи и легкие не выявлено такого однозначного проводника, но установлена роль нескольких хемокинов и их рецепторов. Важную роль в привлечении Тклеток в эпителий дыхательных путей играет хемокин CCL5 (RANTES), который спонтанно вырабатывается стромальными клетками легких и распознается рецептором CCR5 поверхности эффекторных лимфоцитов и Тэп-клеток. Другая пара молекул (хемокин и его рецептор), играющая роль в привлечении эффекторных лимфоцитов и клеток памяти в ткани легких и бронхов, - CCL28 (МЕС) и CCR10. Имеются данные также о роли хемокинов CCL11 (эотаксина), CCL17 (TARC) и ССL1 (I309) и распознающих их рецепторов CCR3, CCR4 и CCR8 в привлечении в легкие эффекторных CD4⁺Тклеток. Какихлибо различий в механизмах хоминга эффекторных лимфоцитов/клеток памяти в легкие и бронхи не обнаружено.

 Миграция лимфоцитов в легкие и воздухоносные пути усиливается в условиях воспалительной реакции, при которой происходит активация эндотелия посткапиллярных венул. При этом усиливается экспрессия на клетках эндотелия молекул адгезии ICAM1, VCAM1 (рецепторы интегринов) и Рселектина. Параллельно усиливается выработка хемокинов, в частности ССL5 (RANTES) и CCL2 (MCP1), которые привлекают лимфоциты, несущие рецепторы CCR5 и CCR2. Рецептором, важным для миграции эффекторных Тлимфоцитов и Тэп-клеток в ткань легких и бронхов при воспалении, является CXCR3, который распознает группу родственных хемокинов CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP10), CXCL11 (ITAC). Недавно показано участие в миграции Тклеток в воспаленную слизистую оболочку бронхов производных арахидоновой кислоты - лейкотриена LT4 и простагландина PGD2. Тклетки, мигрирующие в ответ на эти сигналы, несут на поверхности рецепторы для этих молекул - соответственно BLT1 и DP1.

 Тропность IgA⁺ Вклеток к слизистым оболочкам (в том числе бронхиальным) обусловлена реакцией на хемокин CCL28, вырабатываемый стромальными клетками НАЛТ и в меньшей степени БАЛТ. Реакция обусловлена присутствием на поверхности IgA⁺ Вклеток рецептора CCR10, распознающего CCL28. Среди молекул адгезии основную роль в миграции IgA⁺ Вклеток играют интегрин альфа₄бета₁ и его рецептор VCAM1.

 На выбор путей миграции эффекторных лимфоцитов и клеток памяти влияет то место, в котором произошел захват антигена дендритными клетками (феномен «импринтинга») [3, 28]. Так, если активация Тклеток произошла при участии дендритных клеток, захвативших антиген в слизистых оболочках кишечника или кожи, формирующиеся эффекторные Тклетки и Тклетки памяти экспрессируют молекулы адгезии и хемокиновые рецепторы, которые определяют их миграцию соответственно в слизистую оболочку кишечника или в кожу. Импринтинг менее четко проявляется в отношении системы дыхания. Так, поступление антигена через слизистую оболочку бронхов инициирует образование эффекторных лимфоцитов/клеток памяти, мигрирующих в равной степени в респираторный и урогенитальный тракты и существенно слабее - в кишечник и особенно в кожу. Хотя механизмы импринтинга до конца не выяснены, показано, что реализация феномена связана с дендритными клетками, которые индуцируют разный набор молекул хоминга в зависимости от места, из которого они мигрировали в лимфоузел. Так, при захвате антигена в кишечнике в дендритных клетках образуется ретиноевая кислота, определяющая экспрессию на Тлимфоцитах, которые активируются этими дендритными клетками, альфа4бета7интегрина и хемокинового рецептора CCR9, определяющих их миграцию в кишечник [28]. Для миграции в легкие аналогичный механизм не раскрыт. Таким образом, при наличии некоторой общности путей миграции лимфоцитов в различные слизистые оболочки существует и определенная дифференциация при выборе этих путей, причем эта дифференциация не касается миграции в респираторный и урогенитальный тракты (рис. 4-57).

 path: pictures/0457.png

 Рис. 4-57. Взаимоотношение путей рециркуляции лимфоцитов.

 Лимфоцитам слизистой оболочки бронхов свойственен и другой путь миграции - базоапикальный, т.е. перемещение из глубины слизистой оболочки в просвет бронха. Это направленное движение в случае Тклеток определяется взаимодействием молекулы LFA1 их поверхности с молекулой ICAM1 окружающих клеток. Важную роль в миграции играют также бета1интегрин VLA4 и компоненты межклеточного матрикса, служащие его рецепторами. Направление движения определяется градиентом хемокина CCL5 (RANTES) [29].