Роль мононуклеарных фагоцитов в развитии защитной гранулематозной реакции легких

 Со времен И.И. Мечникова защитную функцию гранулематозного воспаления связывают преимущественно с МФ. Основной стимул, вызывающий приток моноцитов в очаг, исходит от самих МЛ, в цитоплазме которых персистируют сохраняющие жизнеспособность микроорганизмы. Типичным примером хронического инфекционного воспаления является гранулематозная реакция легких, вызванная M. tuberculosis. Установлено, что палочковидные формы этого возбудителя могут долго паразитировать в цитоплазме АМ, где они сохраняют способность к формированию колоний (рис. 4-52).

 path: pictures/0452.png

 Рис. 4-52. Скопления палочковидных форм МБТ в цитоплазме АМ мыши, зараженной M. tuberculosis. МБТ - микобактерии туберкулеза, НЛ - нейтральные липиды. Ув. 34 000.

 Низкая биоцидность макрофагов, расположенных на поверхности респираторного эпителия, и высокая устойчивость клеточных стенок возбудителя к ферментативному расщеплению - причина внутриклеточного паразитирования не только микобактерий туберкулеза, но также Leishmania, Legionella, Pseudomonas [2, 11]. Патогенетически важно, что часть АМ с незавершенным фагоцитозом попадает в богатый сосудами интерстиций, где становится центром привлечения лимфоцитов и моноцитов. Направленное продвижение мононуклеаров в зону гранулемы связано с формированием градиента концентрации хемотоксинов, которые выделяют пораженные возбудителем резидентные макрофаги [47]. К ним относятся такие медиаторы воспаления, как ФНО, IL1, ФАТ (фактор активации тромбоцитов), макрофагальный хемокин (MDC - от англ. macrophage derived chemokine), лейкотриены [28, 44]. Одновременно сигнал к формированию гранулемы поступает от сенсибилизированных Тлимфоцитов - эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Среди цитокинов, которые они вырабатывают, важное значение для гранулемогенеза имеют фактор торможения миграции моноцитов и IL2. Они ускоряют приток и закрепляют моноциты в очаге инфекции, регулируют их трансформацию в клетки с разной функциональной направленностью. Фагоцитирующие мононуклеары экссудата обладают большим, чем у резидентных макрофагов, микробицидным потенциалом, так как продуцируют активные формы кислорода. С помощью фермента оксидазы фагоцитов (phox) происходит восстановление молекулярного кислорода и окисление никотинамид-динуклеотид-фосфата, в ходе которого образуется супероксидный анион-радикал [48]. С помощью супероксиддисмутазы он может превращаться в более сильный микробицидный фактор - пероксид водорода. Обсуждается возможность продукции активированными МЛ оксида азота, ингибирующего бактериальные рибонуклеотидредуктазы [49]. Вместе с тем в МФ эти процессы выражены в значительно меньшей степени, чем в полиморфноядерных лейкоцитах [2]. Привлечение последних в очаг воспаления приводит к некрозу мононуклеарной гранулемы.

 Другим показателем несостоятельности макрофагальных механизмов элиминации некоторых инфекционных агентов является фиброз очага воспаления. Реакцию запускают сенсибилизированные Тлимфоциты, которые активируют дифференцировку моноцитов в секретирующие макрофаги, в том числе эпителиоидные клетки и клетки Пирогова - Ланхганса. При изучении их ультраструктурной организации обращает внимание редукция лизосомального аппарата и фагосом на фоне большого числа секреторных везикул в эктоплазме (рис. 4-53). С этими клетками связывают продукцию в гранулеме большого количества ростовых факторов и цитокинов, усиливающих аттракцию, пролиферацию и синтез фибриллярных белков фибробластами [44]. Одни (IL1, ИФНгамма, ФНО, КСММ) подготавливают (коммитируют) фибробласт к синтезу, другие (ТФР, фактор роста фибробластов - ФРФ) - его запускают. Замечено, что один и тот же модулятор может поразному коммитировать фибробласты в разные фазы воспаления. Например, в период усиленного роста гранулемы IL1 побуждает фибробласты к синтезу коллагеназы, разрушающей коллаген. Впоследствии он может активировать ТФР, ускоряющий синтез фибриллярных белков в этих клетках [2]. В свою очередь фибробласты, индуцированные макрофагами, вырабатывают цитокины, стимулирующие секреторную функцию МФ. Повышенная выработка элементов фиброзной ткани может также происходить при концентрации в гранулеме гиперактивных, секретирующих IL2, Тлимфоцитов. К числу таких заболеваний, очевидно, можно отнести саркоидоз, для которого характерно преобладание в гранулеме эпителиоидных клеток различной степени зрелости. Это находит свое отражение в макрофагальной формуле БАЛ (подсчет относительной доли содержания макрофагов с разным фенотипом), где секретирующих макрофагов почти в 3 раза больше, чем при диссеминированном туберкулезе [15, 18].

 path: pictures/0453.png

 Рис. 4-53. Эпителиоидная клетка с большим числом ВЗ в цитоплазме. Материал БАЛ при диссеминированном туберкулезе легких. ВЗ - секреторные везикулы. Ув. 14 200.

 type: dkli00064

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

 Таким образом, МЛ - гетерогенная популяция мононуклеаров, расположенных в различных отделах органа, но обеспечивающих единую систему защиты от эндо- и экзогенных нарушителей тканевого гомеостаза. Осуществляя фагоцитоз любого «лишнего» материала, они обеспечивают определенный уровень естественной резистентности организма и одновременно являются эффекторами развития ГЗТ, становления противоинфекционного иммунитета. Все продукты секреции МЛ, которые в норме являются физиологическими регуляторами клеточных и гуморальных реакций в регионе, могут выступать в качестве движущего начала мононуклеарного воспаления. Функциональная мобилизация легочных МФ особенно наглядно проявляется в ходе развития гранулематозной реакции, отражающей особенности дифференцировки мононуклеаров в зависимости от этиологического фактора, особенностей региона, общей резистентности организма. В связи с этим изучение структурнофункциональной гетерогенности макрофагов БАЛ (определение макрофагальной формулы) создает реальную основу для расширения возможностей дифференциальной диагностики различных гранулематозных заболеваний легких.

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

 1.Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. - Новосибирск: Наука, 1983. - 254 с.

 2.Маянский Д.Н., Урсов И.Г. Лекции по клинической патологии: Руководство для врачей. - Новосибирск, 1997. - 249 с.

 3.Белоцкий С.М., Суслов А.П., Литвинов В.И. Факторы естественной резистентности при инфекциях // Иммунология инфекционного процесса / Под ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова - М., 1994. - С. 72 - 90.

 4.Lipscomb M.F., Bice D.E., Lyons C.R. et al. The regulation of pulmonary immunity // Adv. Immunol. - 1995. - Vol. 59. - P. 369.

 5. Riches D.W.H. Signalling heterogeneity as a contributing factor in macrophage functional heterogeneity // Semin. Cell. Biol. - 1995. - Vol. 6. - P. 377.

 6.Лепеха Л.Н. Макрофаги легких // Клеточная биология лёгких в норме и при патологии / Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. - М.: Медицина, 2000. - С. 234 - 252.

 7.van Furth R., Diesselhoff-den Dulk M.M.C., Mattie H. Quantitative study on the production and kinetics of mononuclear phagocytes during an acute inflammatory reaction // J. Exp. Med. - 1973. - Vol. 138. - P. 1314.

 8.Tarling J.D., Coggle J.E. Evidence for the pulmonary origin of alveolar macrophages // Cell Tissue Kinet. - 1982. - Vol. 15. - P. 577.

 9.Zhu H., Naito M., Umezu H. et al. Macrophage differentiation and expression of macrophage colony-stimulating factor in murine milky spots and omentum after macrophage elimination // J. Leukoc. Biol. - 1997. - Vol. 61. - P. 36.

 10.Blusse van Oud Alblas A., van der Linden-Schrever B., van Furth R. Origin and kinetics of pulmonary macrophage during an inflammatory reaction induced by intra-alveolar administration of aerosolized heat-killed BCG // Am. Rev. Respir. Dis. - 1983. - Vol. 128. - P. 276.

 11.Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1995. 640 с.

 12.Лепеха Л.Н., Ловачева О.В., Ерохин В.В. Особенности макрофагальной формулы бронхоальвеолярного смыва у больных деструктивным туберкулёзом лёгких // Пробл. туб. - 2003. -  12. - С. 17 - 22.

 13.Черняев А.Л., Самсонова М.В. Патологическая анатомия лёгких: Атлас // Под ред. А.Г. Чучалина. - М.: Атмосфера, 2004. - 112 с.

 14.Филиппов В.П. Бронхоальвеолярный лаваж при диффузных поражениях лёгких. - М.: Медицина, 2006. - 80 с.

 15.Николаева Г.М. Цитология туберкулёза и других гранулематозов лёгких. - М.: МНПЦБТ, 2003. - 164 с.

 16.Geiser M., Serra A.L., Crus-Orive L.M., Baumann M., Jmhof V. Efficienty of airway macrophage recovery by bronchoalveolar lavage in hamsters: a stereological approach // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8. -  10. - P. 1712 - 1718.

 17.Rankin J.A., Marcy T., Rochester C.L. et al. Human Airway Macrophages // Amer. J. Rev. Respir. Dis. - 1992. - Vol. 145. -  4. - P. 928 - 933.

 18.Лепеха Л.Н. Сурфактантная система лёгких при экспериментальном туберкулёзном воспалении и оценка её морфофункционального состояния у человека: Автореф. дис.... д-ра биол. наук. - М., 1995. - 44 с.

 19.Ohmer-Schrock. Interaction of lung surfactant protein A with alveolar macrophages // Microsc. Res. Tech. - 1993. - Vol. 26. - P. 374 - 380.

 20.Postle A.D., Caesal P.A., Normand J. Hormonal effects on the synthesis of prosphatidylcholine molecular specels by organ cultures of human fetal lung // Progress in Respiration Research. Basic Research on Lung Surfactant. - 1990. - Vol. 25. - P. 311 - 317.

 21.Yollub E.O., Yolwami S.K., Sperber K., Marom Z. Isolation and characterization of a macrophage-derived high molecular weight protein involved in the regulation of mucus-like glycoconjugate secretion // J. Allergy Clin. Immunol. - 1992. - Vol. 89. -  31. - P. 696 - 702.

 22.Bowden D.N. The alveolar macrophage // Environ. Health Perspect. - 1984. - Vol. 55. - P. 327 - 341.

 23.Fisher E.S., Lauffenburger D.A., Daniele R.P. The effect of alveolar macrophage chemotaxis on bacterial clearance from the lung surface // Amer. Rev. Resp. Dis. - 1988. - Vol. 137. - P. 1129 - 1134.

 24.Антонюк С.В. Морфофункциональное состояние респираторного отдела лёгких при экспериментальном силикозе: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Симферополь, 1993. - 20 с.

 25.Morphologic analisis of alveolar macrophages recovered from individuals with chronic inorganic dustbexposure / Takemura T., Rom W.N., Ferrang V.J., Crystal R.C. // Amer. Rev. Resp. Dis. - 1985. - Vol. 131. - P. 196 - 197.

 26.Downing J.Z., Pasula R., Wright J.R., Twigg H.L. Surfactant protein a promotes attachment of Mycobacterium to alveolar macrophages during invection high human immunodeficiency virus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. -  11. - P. 4848 - 4852.

 27.Ройтс А., Бростофф, Мейл Д. Иммунология. - М.: Мир, 2000. - 480 с.

 28.Ma J., Mandelin J., Ceponis A. Regulation of macrophage activation // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2000. - Vol. 60. - P. 2334 - 2346.

 29.Crowell R.E., Heaphy E., Valdez Y.E. et al. Alveolar and interstitial macrophage populations in the murine lung // Exp. Lung. Res. - 1992. - Vol. 18. - P. 435.

 30.Bilyk N., Holt P.G. Inhibition of the immunosuppressive activity of resident pulmonary alveolar macrophages by granulocyte/macrophage colony-stimulating factor // J. Exp. Med. - 1993. - Vol. 177. - P. 1773.

 31.Covin R.B., Brick T.G., Bailie M.B., Peters-Golden M. Altered expression and localization of 5'-lipoxygenase accompany macrophage differentiation in the lung // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. 303.

 32.Franke-Ullmann G., Pfortner C., Walter P. et al. Characterization of murine lung interstitial macrophages in comparison with alveolar macrophages in vitro // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157. - P. 3097.

 33.Khalil N., Bereznay O., Sporn M., Greenberg A.H. Macrophage production of transforming growth factor beta and fibroblast collagen synthesis in chronic pulmonary inflammation // J. Exp. Med. - 1989. - Vol. 170. - P. 727.

 34.Adamson I.Y., Letourneau H.L., Bowden D.H. Comparison of alveolar and interstitial macrophages in fibroblast stimulation after silica and long or short asbestos // Lab. Invest. - 1991. - Vol. 64. - P. 339.

 35.Khalil N., O'Connor R.N., Unruh H.W. et al. Increased production and immunohistochemical localization of transforming growth factor-beta in idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1991. - Vol. 5. - P. 155.

 36.Masten B.J., Yates J.L., Koga M.P., Lipscomb M.F. Characterization of accessory molecules in murine lung dendritic cell function: Roles for CD80, CD86, CD54, and CD40L // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 1997. - Vol. 16. - P. 335.

 37.Gong J.L., McCarthy K.M., Rogers R.A., Schneeberger E.E. Interstitial lung macrophages interact with dendritic cells to present antigenic peptides derived from particulate antigens to T cells // Immunology. - 1994. - Vol. 81. - P. 343.

 38.Holt P.G. Regulation of antigen-presenting cell function(s) in lung and airway tissues // Eur. Respir. J. - 1993. - Vol. 6. - P. 120.

 39. Steinman R.M. The dendritic cell system and its role in immunogenicity // Annu. Rev. Immunol. - 1991. - Vol. 9. - P. 271.

 40. Holt P.G., Schon-Hegrad M.A., Phillips M.J., McMenamin P.G. Ia-positive dendritic cells form a tightly meshed network within the human airway epithelium // Clin. Exp. Allergy. 1989. - Vol. 19. - P. 597.

 41.Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. Гистология (введение в патологию). М.: ГЭОТАР, 1997. - 960 с.

 42.Michelsen K.S., Aicher A., Mohaupt M. et al. The role of toll-like receptors (TLRs) in bacteria-induced maturation of murine dendritic cells (DCS): Peptidoglycan and lipoteichoic acid are inducers of DC maturation and require TLR2 // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 25680.

 43.Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T. et al. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA // Nature. - 2000. - Vol. 408. - P. 740.

 44.Tsirogianni A.K., Moutsopoulos N.M., Moutsopoulos H.M. Wound healing: immunological aspects // Jujury. - 2006. - Vol. 37. - P. 5 - 12.

 45.Power C.K., Burke C.M., Srunan S., Hyrson B., Poulter L.W. T-cell and macrophage subsets in the bronchial wall of clinically heathy subjects // Europ. Respir. J. - 1994. - Vol. 27. -  3. - P. 437 - 441.

 46.Николаева Г.М., Лепеха Л.Н. Особенности цитологии редких диссеминированных заболеваний легких // Актуальные проблемы пульмонологии / Под ред. А.Г. Чучалина. - М., 2000. - С. 543 - 549.

 47.Cousseus L.M., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature. - 2002. - Vol. 420. - P. 860 - 867.

 48.Nathan C. Point of control in inflammation // Nature. - 2002. - Vol. 420. - P. 846 - 852.

 49.Billack B. Macrophage activation: role of toll-like receptors, nitric oxide and nuclear factor kappa B // Am. J. Pharm. Educ. - 2006. - Vol. 70. - P. 102 - 123.

document:

 $pr:

 version: 01-2007.1

 codepage: windows-1251

 type: klinrek

 id: kli8396517

 : 04.5. ИММУННАЯ ЗАЩИТА СИСТЕМЫ ДЫХАНИЯ

 meta:

 author:

 fio[ru]: А.А. Ярилин

 codes:

 next:

 type: dklinrek

 code: I.IV

 Дыхательные пути являются частью барьерных тканей организма. Через дыхательные пути человека за сутки проходит 15 000 л воздуха, в котором неизбежно присутствует достаточно большой объем биологического материала, чужеродного для организма. Это определяет присутствие иммунной системы в респираторном тракте и легких. Иммунологически значимые клетки и структуры бронхолегочного аппарата являются частью подсистемы мукозального иммунитета, обладая в ее пределах определенной автономией. Рассмотрению иммунологического обеспечения системы дыхания будет предпослано краткое изложение общепризнанных (отраженных в учебниках [1, 2]) представлений о структурных и функциональных основах деятельности иммунной системы.

 type: dkli00081