Классификация нервно-мышечных заболеваний

Нервно-мышечные заболевания (НМЗ) - это наиболее многочис­ленная группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит генетически детерминированное поражение передних рогов спинно­го мозга, периферических нервов и скелетных мышц.

К нервно-мышечным заболеваниям относятся:

1) прогрессирующие мышечные дистрофии (первичные миопатии);

2) спинальные и невральные амиотрофии (вторичные миопатии);

3) врожденные непрогрессирующие миопатии;

4) нервно-мышечные заболевания с миотоническим синдромом;

5) пароксизмальные миоплегии;

6) миастения.

 

 

68.  Прогрессирующие мышечные дистрофии. Клиника, диагностика, лечение миодистрофии Дюшенна.

 

Прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) — гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью и атрофией скелетных мышц.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Для всех ПМД типичны мышечная слабость различной степени выраженности и мышечные атрофии. Тип распределения мышечной слабости при ПМД — один из основных диагностических критериев. Для каждой из форм ПМД характерно избирательное поражение определённых мышц при сохранности других, рядом расположенных. В целом типичный миопатический симптомокомплекс включает следующие признаки.
• Симметричную проксимальную мышечную слабость различной степени выраженности (мышечная сила от 3-4 баллов на ранней и до 1-0 — на поздних стадиях заболевания), постепенно развивающиеся атрофии мышц.
• Симптом Говерса: больной, для того чтобы подняться из положения на корточках, опирается руками об пол, затем поднимается, опираясь руками об колени, — «взбирается по себе». Этот рано появляющийся симптом обусловлен слабостью мышц бёдер и тазового пояса.
• Затруднения при ходьбе по лестнице — больной помогает себе с помощью рук.
• «Утиную» (переваливающуюся) походку, связанную со слабостью мышц тазового пояса.
• Поясничный гиперлордоз, обусловленный слабостью мышц тазового пояса и спины.
• «Крыловидные» лопатки вследствие слабости передней зубчатой мышцы, а также других мышц, фиксирующих лопатку.
• Псевдогипертрофию икроножных мышц вследствие развития в них соединительной ткани (сила мышц при этом снижена).
• Ходьбу на цыпочках из-за контрактур ахилловых сухожилий.
• Сохранность экстраокулярных мышц, мышц лица.
Миопатический симптомокоплекс наиболее отчётливо выявляют при ПМД Дюшенна и Беккера.
• Для ПМД Дюшенна характерно раннее начало заболевания (в 3-7 лет), быстрое прогрессирование, высокие показатели КФК, выраженная спонтанная активность по данным игольчатой ЭМГ, отсутствие дистрофина в мышцах при иммуногистохимическом исследовании. По мере прогрессирования мышечной слабости затрудняется самостоятельная ходьба и уже в 9-15 лет больные вынуждены пользоваться инвалидным креслом, что провоцирует развитие кифосколиоза, остеопороза. На поздних стадиях у большинства больных развиваются дилатационная кардиомиопатия, слабость дыхательной мускулатуры. Интеллект чаще всего умеренно снижен.
• Клинические про явления ПМД Беккера в целом напоминают таковые при форме Дюшенна, но течение заболевания более мягкое: дебют приходится на более поздний возраст (от 2 до 21 года, в среднем в 11 лет), летальный исход наступает позже (в 23-63 года).
• Конечностно-поясные формы ПМД также характеризуются развитием миопатического симптомокомплекса. ПМД Эрба по возрасту начала заболевания, скорости прогрессирования и клиническим проявлениям напоминает форму Беккера, однако для неё не характерна кардиальная патология, кроме того, заболевание отмечают как у мальчиков, так и девочек. При других конечностнопоясных формах возможны слабость мышц лица и кардиомиопатия.
• ПМД Ландузи-Дежерина характеризуется выраженной слабостью мимических мышц (за исключением редкой формы без мимической слабости), симптомом «крыловидных» лопаток, слабостью дву- и трёхглавых мышц плеча при интактных дельтовидных мышцах, степпажем. Как правило, интактными остаются экстраокулярные мышцы (за исключением одного подтипа) и мышцы языка и глотки, дыхательная мускулатура. У некоторых больных возникает слабость мышц тазового пояса (около 20% больных вынуждены пользоваться инвалидным креслом). Мышечные атрофии часто бывают асимметричными. У многих больных отмечают снижение слуха, кардиомиопатию или нарушения сердечного ритма.
• ПМД Эмери-Дрейфуса характеризуется наличием контрактур (чаще в локтевых, коленных суставах, задних мышцах шеи, из-за которых голова оказывается слегка запрокинутой) и плечелопаточно-перонеальным распределением мышечной слабости и атрофий с сохранностью лицевой мускулатуры. Часто отмечают нарушения ритма сердца и кардиомиопатию. Заболевание часто дебютирует с контрактур.
• Основной симптом офтальмофарингеальной формы — хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия, затем присоединяется умеренный бульбарный синдром. В дальнейшем развивается проксимальная мышечная слабость в руках и ногах.
• Дистальные миопатии характеризуются преобладанием слабости дистальных мышц. При миопатии Веландер в наибольшей степени поражаются разгибатели кистей, при миопатии Миоши — икроножные мышцы: больные плохо стоят на носках, часто спотыкаются. При миопатии Говерса, тибиальной миопатии главный симптом — степпаж из-за слабости перонеальной группы мышц, при этом миопатия Говерса склонна к дальнейшей генерализации: через 5-10 лет присоединяется слабость кистей и мышц шеи, часто отмечают «свисание» 1 пальца на ногах и V — на руках. При тибиальной миопатии, распространённой в Финляндии, чаще всего наблюдают изолированное поражение передних больше берцовых мышц, иногда развивается кардиомиопатия.

СИМПТОМЫ

При ПМД Дюшенна, Беккера, конечностно-поясных формах проявляется наиболее выраженная слабость в пояснично-подвздошных мышцах, мышцах бёдер, дельтовидных, дву- и трёхглавых мышцах плеча. Менее выражена слабость в дистальных мышцах конечностей. Лицевые мышцы остаются сохранными. Наряду с мышечной слабостью постепенно развиваются гипотрофии поражённых мышц вплоть до атрофии на поздних стадиях. При этом соседние мышцы могут быть полностью клинически интактны.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение должно производиться исключительно врачом-неврологом. Самолечение недопустимо. В настоящий момент радикального лечения ПМД не существует. Цель лечения — поддержание мышечной силы, предупреждение развития контрактур, деформаций суставов.
Немедикаментозное лечение
Чрезмерная физическая нагрузка, как и недостаточная, приводит к нарастанию мышечной слабости. Ежедневная ЛФК позволяет поддерживать мышечный тонус и препятствует развитию контрактур. Комплекс ЛФК обязательно должен включать активные и пассивные упражнения, упражнения на растяжку/предупреждение контрактур и дыхательную гимнастику. Активный массаж с разминанием мышц может усиливать мышечную слабость и утомляемость, поэтому рекомендуют щадящий массаж. Физиотерапевтическое лечение больные переносят по-разному: некоторые не ощущают улучшений или даже жалуются на усиление мышечной слабости.
Хирургическое лечение
В некоторых случаях возможно хирургическое лечение контрактур, однако при этом необходимо помнить о возможности увеличения мышечной слабости за время восстановительного лечения (вплоть до потери способности к ходьбе). В ряде случаев необходима имплантация кардиостимулятора.

Мышечная дистрофия Дюшенна и мышечная дистрофия Беккера являются Х-сцепленными рецессивными расстройствами, характеризующимися прогрессирующей слабостью проксимальных мышц, вызванной дегенерацией мышечных волокон. Дистрофия Беккера имеет позднее начало и вызывает более легкие симптомы. Диагноз предполагают клинически и подтверждают генетическим исследованием или анализом белкового продукта (дистрофина) мутантного гена. Лечение направлено на поддержание функции при помощи физикальной терапии, использования ортопедических скоб и ортопедических аппаратов. Пациенты, у которых МДД должны быть предложены преднизолон или Дефлазакорт.

Мышечные дистрофии являются наследственными прогрессирующими заболеваниями мышечной системы, возникающими из-за дефектов в одном или нескольких генах, необходимых для нормальной структуры мышц и их функционирования. Дистрофия Дюшенна и дистрофия Беккера являются вторыми по распространенности мышечными дистрофиями (после плече-лопаточно-лицевой миопатии). Эти нарушения обусловлены мутациями гена дистрофина (dystrophin) – крупнейшего человеческого гена, известного науке, расположенного в локусе Xp21.2. При дистрофии Дюшенна эта мутация приводит к тяжелому отсутствию (<5%) дистрофина, белка мембраны мышечных клеток. При дистрофии Беккера мутация приводит к образованию аномального дистрофина или его недостаточности.

МДД и дистрофия Беккера вместе поражают 5/1000 людей; у большинства развивается дистрофия Дюшенна. У женщин-носителей может быть выражено бессимптомное повышение уровня креатинкиназы и, возможно, гипертрофия задней части голени.

Клинические проявления

Дистрофия Дюшенна

Это расстройство обычно проявляется в возрасте 2–3 лет. Слабость затрагивает проксимальные мышцы, как правило, сперва нижних конечностей. Дети часто ходят на пальцах, имеют походку вразвалку и лордоз. Таким детям сложно бегать, прыгать, подниматься по ступенькам и вставать с пола. Они часто падают и получают переломы рук или ног (примерно у 20% больных). Наблюдается стабильное прогрессирование слабости, и почти у всех детей развиваются сгибательные контрактуры конечностей и сколиоз. Развивается достоверная псевдогипертрофия (замена отдельных увеличенных групп мышц жировой или фиброзной тканью, особенно на лодыжках). Большинство детей пользуются инвалидной коляской в возрасте до 12 лет и умирают от респираторных осложнений к 20 годам.

Последствия вовлечения сердечной мышцы включают в себя дилатационную кардиомиопатию, нарушения проводимости и аритмии. Такие осложнения встречаются примерно у трети пациентов к 14 годам и у всех пациентов в возрасте старше 18 лет; однако, поскольку эти пациенты не в состоянии осуществлять физическую активность, поражение сердца, как правило, протекает бессимптомно до поздней стадии заболевания. Около одной трети из них имеет легкое непрогрессирующее слабоумие, которое затрагивает вербальные способности сильнее, чем производительность.

Дистрофия Беккера

Это расстройство обычно проявляется симптоматически намного позже и легче. Способность передвигаться обычно сохраняется по крайней мере до 15 лет, и многие дети остаются подвижными до взрослого возраста. Большинство пострадавших доживает до 30 и 40 лет.

Диагностика

· Анализ ДНК на наличие мутаций

· Иногда, мышечная биопсия с иммунным окрашиванием дистрофина

Диагноз подозревают в зависимости от характерных клинических признаков, возраста начала заболевания и семейного анамнеза, предполагающего Х-связанный рецессивный тип наследования. Миопатические изменения видны на электромиографии (потенциалы моторных единиц быстро возрастают, имеют небольшую продолжительность и низкую амплитуду) и, при её выполнении, биопсия мышц показывает некроз и заметное изменение размера мышечных волокон, не отделенных от моторных единиц. Уровни креатинкиназы превышены в 100 раз по сравнению с нормой.

Анализ мутаций ДНК в лейкоцитах периферической крови является основным подтверждающим тестом. С его помощью можно подтвердить диагноз путем выявления нарушений в гене дистрофина (dystrophin) (делеции имеют около 70% пациентов с дистрофией Дюшенна и 85% – с дистрофией Беккера, а дупликации наблюдаются у около 10% в обеих группах).

Если при генетическом тестировании диагноз не подтверждается, следует провести анализ дистрофина с иммунным окрашиванием биоптатов мышц. Дистрофин у пациентов с дистрофией Дюшенна не обнаруживается. У пациентов с дистрофией Беккера дистрофин, как правило, ненормальный (низкий молекулярный вес) или присутствует в низкой концентрации.

Пациенты с дистрофией Дюшенна должны подвергаться оценке исходного состояния сердечной функции при помощи ЭКГ и ЭхоКГ на момент постановки диагноза или до 6-летнего возраста.

Выявление носительства и пренатальная диагностика возможны с помощью обычных исследований (например, анализа родословной, определения креатинкиназы, пола плода) в сочетании с анализом рекомбинантной ДНК и иммуноокрашиванием дистрофина в мышечной ткани.

Лечение

· Поддерживающие меры

· Иногда назначают преднизон или дефлазакорт

· Иногда при кардиомиопатии используют ингибиторы АПФ и/или бета-блокаторы

· Иногда корректирующая хирургия

Не существует никакого специфического лечения. Легкие (т.е. субмаксимальные) активные упражнения рекомендуется выполнять как можно дольше во избежание дисфункциональной атрофии или осложнений от гиподинамии. Пассивные упражнения могут продлить период способности к передвижению. Ортопедические вмешательства должны быть направлены на поддержание функции и предотвращение контрактур. Ортез голеностопного сустава, одетый на время сна, может помочь предотвратить сгибательные контрактуры. Ортопедические аппараты на ногах могут временно помочь сохранить способность стоять и передвигаться. Иногда необходима корректирующая хирургия, в частности при сколиозе. Следует избегать ожирения; потребности в калориях, как правило, будут ниже, чем обычно, из-за снижения физической активности.

Дыхательную недостаточность иногда можно лечить с помощью применения неинвазивной респираторной поддержки (например, через назальную маску— Астматический статус). Элективная трахеотомия получает все большее признание, что позволяет детям с дистрофией Дюшенна доживать до возраста старше 20 лет.

У детей с дилатационной кардиомиопатией ингибиторы АПФ и/или бета-блокаторы могут помочь предотвратить или замедлить прогрессирование патологии.

При дистрофии Дюшенна пациентам > 5 лет, которые больше не приобретают или теряют двигательные навыки, ежедневно назначается преднизон или дефлазакорт. Эти препараты начинают работать через 10 дней после начала терапии; пик эффективности приходится на 3-й мес. и сохраняется в течение 6-ти мес. Долгосрочное использование увеличивает силу, приостанавливает утрату способности передвигаться на 1,4-2,5 года, улучшает результаты функционального теста на время (определение того, как быстро ребенок выполняет функциональные задачи, такие как ходьба или вставание с пола), поддерживает функцию легких, снижает ортопедические осложнения (например, необходимость в хирургической коррекции сколиоза) и стабилизирует сердечную функцию (например, приостанавливает развитие кардиомиопатии после 18 лет) и повышает выживаемость от 5 до 15 лет (1). Назначение преднизона через день неэффективно. Увеличение веса и кушингоидное лицо являются самыми распространенными побочными эффектами во временном интервале от 6 до 18 месяцев после начала приема. Риск компрессионного перелома позвоночника и переломов длинных костей также увеличивается. Дефлазакорт может быть связан с большим риском развития катаракты, чем преднизон.

Использование преднизона или дефлазакорта при дистрофии Беккера еще не были должным образом изучены.

Генная терапия пока не разработана. Рекомендуется генетическая консультация.

 

69. Спинальная амиотрофия (на примере болезни Вернига-Гоффмана). Клиника, диагностика, лечение, прогноз.

ОПИСАНИЕ

Спинальная мышечная атрофия (СМА) является аутосомно-рецессивным заболеванием, которое вызывает снижение выживаемости клеток передних рогов спинного мозга (нижних двигательных нейронов), которые иннервируют произвольно сокращающиеся мышцы. Это приводит к прогрессирующей мышечной атрофии и слабости. По мере того, как открывается новая информация об СМА, становится очевидным, что двигательные нейроны – не единственная часть тела, которую затрагивает это заболевание, и что СМА может на самом деле оказаться мультисистемным заболеванием. Традиционно СМА классифицируется по возрасту начала развития болезни и степени ее тяжести. Классификация по максимальной двигательной функции (больной не может сидеть, больной может сидеть, больной может ходить), возможно, даёт более чёткое представление о потребностях таких пациентов в клиническом лечении, нежели традиционные классификации. У детей с СМА типа I никогда не получается самостоятельно сидеть. Дети с типом II могут сидеть, но не могут ходить, а пациенты с типом III могут передвигаться самостоятельно, хотя только в течение короткого времени.

 

РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ

СМА является одним из самых распространённых заболеваний, наследуемых по рецессивному типу (более распространённым является только муковисцидоз), и присутствует у около 1 из 6000 новорождённых. По приблизительным оценкам 1 из 40 человек является носителем гена, приводящего к развитию СМА типа I. СМА типа I – основная причина младенческой смертности вследствие развития наследственных заболеваний.

ГЕНЕТИКА

К СМА приводит отсутствие или дефект белка, обеспечивающего выживаемость двигательных нейронов (белка SMN). Этот белок кодируется геном SMN1, расположенным на длинном плече хромосомы 5. В большинстве случаев СМА отмечается делеция экзона 7 и (или) экзона 8 (в различных комбинациях). SMN2 является псевдогеном, аналогичным SMN1, однако не функциональным. SMN2 также располагается на длинном плече хромосомы 5 (5q) и может иметь несколько копий. Число копий гена SMN2, вероятно, влияет на степень тяжести СМА посредством сложного механизма, обеспечивающего выработку белка выживаемости двигательных нейронов в определённом объёме дефектным геном SMN2. Протеиновый комплекс SMN, очевидно, участвует в биогенезе специфических рибонуклеопротеинов, регулирующих транскрипцию генов.

ПРОГНОЗЫ

Прогнозы различны и зависят от подтипа СМА. Большинство детей с СМА типа I, не получая вспомогательной искусственной вентиляции лёгких, умирают в раннем младенчестве. Семьи детей с СМА типа I всё чаще выбирают искусственную вентиляцию лёгких (как инвазивную, так и неинвазивную) в качестве поддерживающего лечения. Такая вентиляция позволяет увеличить продолжительность жизни, однако большинство детей с СМА типа I умирают от дыхательной недостаточности на фоне инфекции до конца второго года жизни. Пациенты, страдающие СМА типов II и III, могут иметь нормальную продолжительность жизни, однако их возможности существенно ограничены и у них проявляются дыхательные и другие осложнения. Увеличению продолжительности жизни может способствовать предупреждающая терапия, в рамках которой особое внимание уделяется вопросам дыхания, питания и ортопедии. Несмотря на то, что по результатам исследований, проведённых организацией «Кокрейн», не было найдено статистически эффективных методов лечения СМА типов I, II и III, виды лечения, направленные на изменение генетических механизмов, дают новую надежду на то, что через некоторое время будут разработаны одобренные методы лечения.

РОЛИ MEDICAL HOME (АМБУЛАТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПОД НАБЛЮДЕНИЕМ СПЕЦИАЛИСТОВ)

В идеале, уход за детьми с СМА должен осуществляться в многопрофильной клинике. Если обеспечить уход в такой клинике невозможно, крайне важно, чтобы медицинская помощь оказывалась в режиме Medical Home (амбулаторное лечение под наблюдением специалистов). Это поможет семьям организовать оказание больному специализированной помощи, отслеживание функциональных изменений, текущее лечение острых заболеваний и поддержку ребёнка на протяжении всей его жизни. У детей с СМА необходимо проводить наблюдение за дыхательной функцией (во время бодрствования и во время сна), работой желудочно-кишечного тракта и балансом питания, состоянием опорно-двигательного аппарата, гигиеной полости рта, а также самостоятельной деятельностью и деятельностью в семье.

 

ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО

Стандарт руководства по уходу (приведённый ниже) представляет собой согласованное экспертное заключение, однако эти рекомендации не были подтверждены результатами надлежащим образом проведённых клинических испытаний. Ожидается, что стандарты оказания медицинской помощи будут обновлены в ближайшем будущем и что в них отразятся новые сведения, становящиеся доступными с увеличением количества проводимых исследований.

 

КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА

ОБЗОР

Врачам следует подозревать наличие СМА у младенцев и детей с проксимальной мышечной слабостью (плечевой и тазовый пояс), а также отсутствующим или очень слабым сухожильным рефлексом. У младенцев с самых ранних стадий заболевания могут присутствовать затруднения дыхания (например, колоколообразная грудная клетка, слабый кашель или плач) и проблемы при кормлении.

СКРИНИНГ

ЧЛЕНЫ СЕМЬИ

У братьев или сестёр больного с СМА вероятность присутствия этого заболевания при рождении равна 1:4, вероятность того, что они окажутся носителями СМА – 2:4. Анализ на носительство проводится у взрослых, а также братьев или сестёр больного в возрасте от 18 лет. Несмотря на то, что необходимость проведения анализа у младших братьев и сестёр больного, находящихся в группе риска, у которых не проявляются симптомы СМА, является спорной, многие эксперты считают, что раннее выявление СМА у детей может привести к улучшению клинических результатов. Поэтому проведение таких анализов рекомендуется, если семья изъявляет соответствующее желание. Специалисты Американского колледжа медицинской генетики одобряют практику, при которой всем парам, планирующим беременность или находящимся на ранних сроках беременности, предлагают пройти анализ на ген SMN1.

КАРТИНА

Картина заболевания и клинические характеристики различаются в зависимости от подтипа СМА.

· СМА типа I (болезнь Верднига-Гоффмана) проявляется у новорождённых. Такие дети не смогут научиться сидеть или ходить, они испытывают трудности с дыханием и глотанием, в том числе с контролем секрета ротовой полости, продолжительность их жизни значительно снижена. Другие симптомы – неспособность держать голову, колоколообразная грудная клетка, слабый плач и кашель, атрофия языка и фасцикуляция (подрагивание) языка, а также парадоксальное дыхание

· СМА типа II проявляется позже на первом году жизни либо на протяжении первых 2 лет жизни. Обычно такие дети могут сидеть, но не ходить. С начальных стадий заболевания наблюдаются мелкие тремороподобные движения рук и пальцев. По мере прогрессирования слабости у детей часто возникают проблемы с дыханием и глотанием, в том числе трудности с набором веса вследствие слабости бульбарной мускулатуры, слабый кашель и ночная гиповентиляция. Было доказано, что трудности с глотанием и широким раскрытием челюсти приводят к недостаточности питания. Практически у всех детей с этим заболеванием со временем развиваются контрактуры суставов и сколиоз. Поэтому требуется упреждающее вмешательство.

· СМА типа III (болезнь Кюгельберга-Веландер) имеет в начале развития гораздо более вариабельные формы, нежели типы I и II, однако обычно проявляется в детстве или раннем подростковом возрасте. Такие дети могут сидеть и ходить (хотя некоторые из них могут со временем потерять эту способность). Как и при СМА типа II, у детей с СМА типа III могут наблюдаться мелкие тремороподобные движения рук и пальцев. Может быть выражена атрофия четырёхглавой мышцы. У детей с СМА типа III может быть меньше проблем с дыханием и глотанием, чем у детей с СМА типов I и II. У детей старшего возраста отмечаются сколиоз, контрактуры и боль в суставах.

· СМА типа 0 проявляется до рождения. В таких случаях на сроке около 30 недель выявляется пониженная подвижность плода. У новорождённых отмечаются тяжёлая гипотония, а также врождённые контрактуры, проблемы с глотанием и дыхательная недостаточность.

· СМА типа IV проявляется у взрослых и далее здесь обсуждаться не будет.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Диагноз ставится по результатам генетического анализа на общую делецию экзона 7 гена SMN1 у детей с соответствующими клиническими симптомами. Этот анализ является недорогим и легкодоступным; лаборатории, в которых можно провести такой анализ, можно найти здесь: Анализ на СМА (GeneTests) или Анализ на СМА (Реестр генетических анализов).

Определение количества копий гена SMN2 помогает в прогнозировании и в настоящее время становится стандартной частью генетического анализа на СМА. В то время как у большинства пациентов наблюдается общая делеция экзона 7, у приблизительно 5 % детей с СМА генетический анализ оказывается отрицательным из-за делеции на 1 аллели и точечной мутации на другой. В таких случаях важную роль играют клиническое подозрение и электромиография (ЭМГ).