Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

 

Есть и еще один класс лекарств – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), которые принимаются в виде таблеток. В этот класс сейчас входят тамоксифен и ралоксифен (коммерческое название – Evista). Они химически подобны эстрогену и, словно ключ в замок, входят в те же эстрогеновые рецепторы, что и эстроген. Но они обгоняют эстрадиол в гонке к рецептору, а потом «заклинивают замок». Здорово! В общем, вместо того чтобы превращать раковые клетки в размножающиеся машины, СМЭР заделывают «замок», чтобы настоящий эстрадиол никак не мог помочь раку.

 

Тамоксифен

 

Несколько исследований в 1980-х годах заметили любопытное явление при употреблении тамоксифена онкобольными: он снижал вероятность не только рецидива рака в пораженной груди, но и контралатерального рака (КРМЖ) – в другой[530]. Хм-м… А если женщины с высоким риском, которые еще не заболели, станут принимать тамоксифен, не окажется ли это эффективной профилактикой рака груди? В сравнении тамоксифена с плацебо участвовали 13 388 женщин с высоким риском, за которыми наблюдали в течение почти шести лет; данные показали, что тамоксифен уменьшает вероятность возникновения эстроген-позитивного рака груди (ЭПРГ) и смертность вдвое; а если вы начали принимать тамоксифен из-за того, что биопсия показала атипичные клетки, то риск снижается даже на 86 %[531]. И это еще не вся польза: увеличивается плотность костей (сокращается число переломов), улучшается уровень холестерина, а плотность грудей снижается[532]. Ух ты, может быть, нам просто всем посыпать порошком тамоксифена нашу овсянку каждое утро? Я вам скажу, почему этого делать не стоит: из-за побочных эффектов (приливы жара, выделения из влагалища) и осложнений (тромбы, инсульты, рак матки); впрочем, большинство женщин нормально переносят побочные эффекты, а осложнения очень редки.

 

80 % онкологии развивается после 50 лет. Однако снижая количество эстрогена, мы оставляем раку меньше шансов.

 

Кстати, дорогие мои подруги с BRCA, это же исследование тамоксифена показало, что у носительниц BRCA-2 вероятность рака снижается на 62 %, то есть ваш 80 %-ный риск развития рака груди в течение жизни уменьшается примерно до 30 %[533]. Проблема с этой информацией только одна: вывод был сделан по выборке всего из 19 женщин, но есть и другое исследование, подтверждающее эффективность тамоксифена. Угадайте, что происходит с опасностью злокачественной опухоли для другой груди, когда носительницы мутации BRCA заболевают, не удаляют груди и принимают тамоксифен? Данные о 2464 пациентках показали, что с мутацией BRCA-1 риск снижается на 62 %, а с мутацией BRCA-2 – на 67 %[534]. Если уж тамоксифен настолько хорошо предотвращает повторное развитие рака, то, скорее всего, снижает вероятность и первичного для обоих вариантов мутации BRCA. В этих данных прячется и еще одна очень странная вещь, которую я вам сейчас объясню. Тамоксифен значительно снизил заболеваемость эстроген-негативным раком груди (ЭНРГ) у носительниц BRCA-1, но все, что делает тамоксифен, – оккупирует эстрогеновые рецепторы; как такое может быть? Кроме того, тамоксифен никогда, ни в одном другом исследовании не останавливал ЭНРГ. В общем, я к чему все это веду: тамоксифен может остановить ЭНРГ, но только если у пациентки мутация BRCA. И что же это значит? Тамоксифен может обратить вспять мутацию? Ну да, примерно так, но ему требуется помощь. Эту помощь он получает в форме однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) – «опечаток», появляющихся, когда клетки копируют себя (не забывайте, у вас в день обновляются около 50 млрд клеток), после чего в них закрепляются неправильно написанные «слова». Судя по всему, «печатают» клетки довольно паршиво, потому что у вас этих ОНП примерно 10 млн, и большинство из них ничего не значат. Однако ученые нашли более 90 ОНП, повышающих риск развития рака груди[535]. Иногда, когда ОНП появляются в области, контролирующей расположенный неподалеку ген, они непосредственно влияют на функцию этого гена. Ученые обнаружили, что у носителей BRCA-1 неподалеку от эстрогеновых рецепторов располагаются ОНП, так что вполне вероятно, что тамоксифен и ОНП вместе как-то влияют на неспособность носителей BRCA-1 восстанавливать поврежденную ДНК[536]. В общем, женщинам с мутациями BRCA-1 и BRCA-2 стоит подумать о приеме тамоксифена в качестве профилактической терапии.

 

Ралоксифен (Evista)

 

Если вы ищете более привлекательный СМЭР, у которого не так много побочных эффектов, то в «Исследовании тамоксифена и ралоксифена» (STAR) два этих лекарства соревновались в эксперименте, проведенном на 19 747 женщинах с повышенным риском[537]. Оба лекарства одинаково эффективно снижали риск инвазивного рака груди. Впрочем, ралоксифен показал следующие преимущества над тамоксифеном: меньше выделений из влагалища, меньше тромбов, меньше катаракт и меньше случаев рака матки. Тамоксифен же уменьшал риск развития рака нулевой стадии (протоковой карциномы in situ) на 50 % эффективнее, чем ралоксифен, и не вызывал бессонницу. Если вы не можете принимать тамоксифен, допустим, из-за того, что у вас уже бывали тромбы, тогда ралоксифен – для вас. Но я лично предпочитаю тамоксифен, в том числе и потому, что он заодно уменьшает и риск протоковой карциномы.

 

Кому что принимать?

 

Если вы задумались над любой из перечисленных видов профилактической терапии, не забывайте, что ралоксифен и ИА предназначены только для женщин, у которых уже наступила менопауза. Тамоксифен могут принимать все женщины, так что это единственный вариант до прихода менопаузы. Эти лекарства обычно принимают в течение пяти лет, но мы знаем, что СМЭР (тамоксифен и ралоксифен) уменьшают риск развития рака в течение еще примерно пяти лет после прекращения терапии[538]. Несмотря на то что все эти лекарства приносят куда больше пользы, чем вреда, большинство женщин считают, что верно обратное, и отказываются от профилактической терапии. FDA одобрило для профилактической терапии только экземестан, тамоксифен и ралоксифен. Вместе с врачом взвесьте все за и против и решите, какое из этих средств стоит принимать вам – если вообще стоит принимать.