Миелопролиферативные заболевания: Острый миелобластный лейкоз, хронический миелоз. Классификация. Клиника. Критерии диагноза. Дифференцированное лечение.

Лейкозы делятся на острые и хронические. В основу классификации лейкозов положена морфологическая характеристика опухолевых клеток, составляющих субстрат того или иного лейкоза в костном мозге, но не клиническая картина, течение или длительность болезни. К острым лейкозам относятся опухолевые заболевания системы крови, основным субстратом которых являются властные клетки: миелобласты, лимфобласты, монобласты, эритробласты, промиелоцитарные и недифференцируемые бласты.

К хроническим относятся лейкозы, при которых основная опухолевая масса костного мозга и крови состоит из созревающих или зрелых клеток (лимфоцитов - при хроническом лимфолейкозе, юных, палочкоядерных и сегментоядерных - при хроническом миелолейкозе, эритроцитов - при эритремии и т. д.). В соответствии с этим выделяются хронический миелолейкоз, доброкачественный сублейкемический миелоз (миелофиброз, ос"теомиелосклероз), эритремия, хронический моноцигарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема.

Гематосаркомы делятся на лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и нелимфогранулематозные (неходжкинские) лимфомы (лимфоцитарные высоко- и малодифференцированные, гистиоцитарные высокодифференцированные, недифференцированные, лимфома Беркитга).

 Этиологическими факторами развития ЛЕЙКОЗОВ являются нарушения в хромосомах наследственного или мутагенного (радиация, химические факторы, вирусы и др.) характера, которые приводят к возникновению соматической мутации кроветворной клетки, дающей потомство себе подобных клеток (клон), метастазирующих на первом этапе по кроветворной системе, а затем и в другие органы, за пределы кроветворных.

Острые лейкозы. Клинически общими для всех острых лейкозов являются нарастающая “беспричинная” слабость, недомогание, потливость, головокружение, кровоточивость, повышение температуры тела, боли в костях. В различной степени могут быть увеличены периферические лимфоузлы, печень, селезенка, отмечается гиперплазия десен.

Диагноз основывается на выявлении бластных клеток в крови и костном мозге. Верификация диагноза должна базироваться на цитоморфологической (выявление бластов), цитохимической, цитогенетической и иммунофенотипической характеристиках бластных клеток (выявлениекластеров дифференцировки (СД-маркеров).

По совокупности цитоморфологических и цитохимических признаков бластных клеток, инфильтрующих костный мозг и циркулирующих в периферической крови, выделяются несколько форм ОЛ. С этой целью используются методы определения миелопероксидазы, неспецифической а-нафтилацетатэстеразы (НЭ), нафтол-А8-1)-хлорацетатэстеразы (ХФЭ), кислой фосфатазы (КФ), окраска липидов Суданом черным В и выявление полисахаридов с помощью PAS-реакции.

В гемограмме могут отмечаться анемия, тромбоцитопения. Количество лейкоцитов может быть повышенным, сниженным или в норме. Лейкопенический вариант острого лейкоза встречается почти у 50 % больных. В лейкоцитарной формуле - лимфоцитоз, бласты, по цитохимическим признакам которых устанавливается вариант острого лейкоза. В миелограмме бластные клетки составляют от 20 до 90 %.

У взрослых наиболее часто встречаются миелобластный и миеломонобластный лейкозы, у детей - лимфобластный. Последний, как правило, протекает с самого начала с лимфаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями. Сравнительно часто при этом сохраняется уровень тромбоцитов, поэтому меньше частота геморрагического диатеза. Острый лейкоз (чаще лимфобластный) осложняется нейролейкемией - лейкозным поражением нервной системы (менингеальный и гипертензивный синдромы).

Лечение. Все острые лейкозы лечатся по строго соблюдаемым протоколам (программам) полихимиотерапии (ПХТ), которые создаются на основе результатов исследований объединенных гематологических научных групп в различных странах.

Протокол ОМЛ-М-97/98 используется для лечения впервые диагностированного острого миелобластного лейкоза типов М₀-М₂, М₄-М₇. Индукция ремиссии состоит из двух последовательных курсов “7+3” в следующих дозах: цитарабин - 100 мг/м ² 2 раза в день каждые 12 ч в виде внутривенной капельной инфузии на 400 мл физиологического раствора в течение 1 ч в 1-7-й дни курса и рубомицин - 45 мг/м² в виде короткой (10 мин) внутривенной инфузии на 20 мл физиологического раствора в 1-3-й дни курса, не ранее чем через 2 ч после введения цитарабина.

Консолидационноя терапия в виде еще двух курсов “7+3” проводится после двух индукционных курсов “7+3” в тех же дозах (с поправкой на изменившийся вес больного) при условии достижения полной ремиссии после первого или второго индукционного курса. Перерыв между курсами составляет 21-28 дн, но может удлиняться максимально до 42 дн при наличии тяжелых инфекционных и других осложнений. Каждому больному в общей сложности проводится 4 курса индукции/консолидации.

Поддерживающая терапия (ротация) проводится всем больным, которым было проведено 4 курса индукции/консолидации. Она состоит из выполнения программы ротационных курсов “5+2” (цитарабин + рубомицин), “5+5” (цитарабин + 6-тиогуанин или 6-меркаптопурин), “5+1” (цитарабин + циклофосфан), “5+1” (цитарабин + винкристин + преднизолон), проводимой с интервалом в 4 нед, считая от последнего дня курса. Программа проводится в стандартных дозах: цитарабин (100 мг/м² внутривенно (капельно или струйно) или подкожно 2 раза в день с интервалом в 12 ч в 1-5-й дни курса) сочетается в 1-й месяц с 6-тиогуанином (100 мг/м²) или 6-меркаптопурином (75 мг/м² внутрь каждые 12 ч в 1-5-й дни курса); во 2-й месяц - с циклофосфаном (1000 мг/м² внутривенно капельно (не менее чем на 800 мл физиологического раствора) в 1-й день курса); в 3-й месяц - с рубомицином (45 мг/м² внутривенно 1 раз в день в 1-2-й дни курса); в 4-й месяц - с винкристином (2 мг внутривенно в 1-й день курса), преднизолоном (40 мг/м² внутрь в 1-5-й дни курса). Длительность поддерживающей терапии составляет 2 года. Пункции костного мозга производятся перед каждым вторым курсом в течение 2 лет. Профилактика нейролейкемии всегда проводится при миеломонобластном (М”) и монобластном (М₅) лейкозах. Что касается ее проведения при всех остальных формах ОМЛ с гиперлейкоцитозом на момент обнаружения заболевания (> 30 • 10⁹/л), то по пятилетнему опыту НИИ гематологии из 157 больных с ОМЛ 51 больной имел гиперлейкоцитоз со средним числом лейкоцитов 85 • 10⁹/л. При этом ни у одного больного не было выявлено нейролейкемии как в момент постановки диагноза, так и в процессе системной ПХТ. Поэтому проведение нейропрофилактики при ОМЛ с гиперлейкоцитозом предлагается на усмотрение лечащего гематолога. Первая диагностическая люмбальная пункция с обязательным введением 12,5 мг метотрексата производится до начала проведения полихимиотерапии. Все последующие пункции производятся с введением трех препаратов: метотрексат (12,5 мг), цитарабин (20 мг/м²), преднизолон (30 мг) или дексаметазон (4 мг). Препараты вводятся в разных шприцах. Общий объем вводимой жидкости должен составлять 10-12 мл. Для разведения используется дистиллированная вода. Схема проведения люмбальных пункций во время нейропрофилактики: 1-я пункция (диагностическая) - до первого курса индукции; 2, 3, 4-я пункции - перед каждым последующим курсом индукции/консолидации; 5-я - перед первым курсом поддерживающей терапии; 6, 7-я - перед каждым третьим по счету курсом поддерживающей терапии (1 раз в 3 мес); 8-я - перед снятием больного с терапии.

При тяжелых реакциях на сочетанные эндолюмбальные введения цитостатиков (явления менингизма) возможно проведение профилактики нейролейкемии только метотрексатом (5 введений по 15 мг) в сочетании с облучением головного мозга с двух полей в суммарной дозе 24 Гр.

Лечение нейролейкемии. В случае обнаружения в ликворе при первой диагностической люмбальной пункции цитоза более 10³ диагностируется нейролейкемия. Лечение проводится путем введения в спинномозговой канал тех же трех препаратов в дозах, описанных ранее. После первой диагностической пункции первая и последующие лечебные должны проводиться с интервалом в 3 дн, т. е. на фоне курса химиотерапии и после него. Эндолюмбальное введение цитостатиков проводится до трех нормальных анализов ликвора, но может быть временно прекращено при развитии глубокой цитопении (лейкоциты < 1 • 10⁹/л, тромбоциты < 20 • 10⁹/л). Последующие пункции выполняются перед каждым очередным курсом индукции/консолидации. С учетом данных международных исследований по лечению ОМЛ, показавших наибольшую эффективность комбинации лучевой и химиотерапии при нейролейкемии, по завершении консолидации ремиссии проводится краниальное облучение в суммарной дозе 24 Гр (по 1,5 Гр ежедневно в течение 16 дн). Затем люмбальные пункции проводятся перед каждым вторым курсом поддерживающей терапии, т. е. 1 раз в7-8 нед в течение года. В дальнейшем люмбальные пункции проводятся 1 раз в 3 мес в течение 2 лет, даже когда системная терапия уже закончена.

Протокол ОПЛ-М-98 для лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М₃). Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) с 1957 г. описывается как отдельная форма миелобластного лейкоза, протекающая с характерной клинической картиной: острым или подострым гипокоагуляционно-геморрагическим ДВС-синдромом и лейкопенией, типичной морфологией властных клеток и уникальным цитогенетическим маркером - транслокацией (15, 17), которая определяется в 75-80 % случаев. В период стандартной индукции ремиссии при ОПЛ, как ни при каком другом варианте ОМЛ, отмечались тяжелейшие геморрагические осложнения, связанные с нарастанием тяжести ДВС-синдрома, истощением фибринолиза на фоне тумор-лизис-синдрома, обусловленного разрушением опухолевых клеток. Летальность в период индукции ремиссии у больных ОПЛ в первые годы использования современных программ химиотерапии составляла 30-40 %.

Одним из самых принципиальных открытий в области гематологии за последние 10 лет стало обнаружение дифференцирующего эффекта от воздействия на властные клетки промиелоцитарного лейкоза дериватов ретиноевой кислоты, особенно олтранс-ретиноевой кислоты (ATRA). Практически все работы последнего времени, связанные с лечением ОПЛ, посвящены использованию ATRA в сочетании с цитостатическими препаратами. Эта терапия позволяет добиваться очень высокого процента ремиссий (85-96 %) без фазы аплазии при быстром купировании ДВС-синдрома. Было доказано, что длительная безрецидивная выживаемость больных ОПЛ, которым проводилась индукция ремиссии с помощью ATRA и цитостатических препаратов, вдвое превышает таковую у тех, у кого использовались лишь цитостатичсские средства. В настоящее время очевидно, что ATRA яилиется препаратом выбора при этой форме ОМЛ. Очень важный аргумент в пользу применения в период индукции ол-трансретиноевой кислоты - значительное уменьшение потребности в трансфузиях эритроцитов, тромбоцитов.

С учетом перечисленных выше фактов в НИИ гематологии успешно используется новый протокол с использованием олтранс-ретиноевой кислоты по программе ОМЛ-М-97/98.

Индукция. ATRA (весаноид) - 45 мг/м² per os ежедневно, в 2 приема утром и вечером, в течение от 30 до 90 дн ± индукция по протоколу ОМЛ-М-97/98 (2 курса “7+3”). При этом в зависимости от показателей периферической крови возможны следующие варианты:

 курс “7+3” начинается одновременно с приемом ATRA, если количество лейкоцитов более 5 • Ю'/л; курс “7+3” начинается на фоне приема ATRA в зависимости от показателей крови (см. далее);

 курс “7+3” начинается сразу же после достижения полной ремиссии.

Тактика индукционной терапии. Во всех случаях индукционная терапия ATRA начинается с момента установления диагноза острого промиелоцитарного лейкоза. Если число лейкоцитов менее 5 • 10⁹/л, то терапия индукции осуществляется только ATRA.