Синтез гетероциклических соединений по «схеме б»

Схема применяется для синтеза гетероциклов с двумя гетероатомами. Исходными соединениями чаще всего являются 1,3- и 1,4-дикарбонильные соединения.

1. Синтезы пиразола и его производных:

а) Из 1,3-дикарбонильных соединений и гидразина:

б) Из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина. Синтез антипирина по Кнорру можно вести в воде, сначала при 60^оС и рН ~7 (образование фенилгидразона), затем увеличивают кислотность среды до 5,5-5,8 и температуру до 80-100^оС. Выход продукта более 90%:

 

в) Из бутилмалонового эфира и 1,2-дифенилгидразина ( гидразобензола ). В производстве бутадиона пиразолоновый цикл получают:

2. Синтезы изооксазола из 1,3-дикарбонильных соединений и гидроксиламина

3. Синтезы имидазола:

- а) Из 1,2-дикарбонильных соединений, которые часто получают в процессе синтеза, и аммиака. Например, из фруктозы в результате ретроальдольного распада в щелочной среде образуется 3-гидрокси-2-оксопропаналь (синтез гистидина)

- Вместо формальдегида и аммиака иногда используют мочевину:

Для получения 5,5-дифенилгидантоина конденсацию ведут при 103-105°С. Выход продукта до 82% от теории. Причиной «пинаколиновой» перегруппировки является стремление молекулы образовать наиболее устойчивую структуру, в которой отрицательный заряд распределен на все атомы азота и кислорода.

Дигидроксисоединение может взаимодействовать со второй молекулой мочевины.

- б) Из 1,2-диаминов и карбоновых кислот:

- Ароматические 1,2-диамины используются в синтезах бензимидазола, дибазола и др. лекарств. Вместо кислот часто используют их нитрилы:

- В синтезах имидазолидиновых циклов используются N,N’-диалкил-1,2-диамины, как, например, в производстве циклометиазида:

- Для циклизации могут быть использованы 1,2-диамины, ацилированные соответствующими кислотами:

- Иногда соответствующие диамины образуются в ходе реакции, а вместо кислоты используют их хлорангидриды. Так, 5,5-дифенил-гидантоин (дифенин) можно получить из дифениламиноацетонитрила и фосгена, однако дифениламиноацетонитрил труднодоступен:

Подобные схемы использовались в синтезе 5-фенил-5-этилгидантоина (нирванола, одного из старых противосудорожных средств).

- Необходимое для синтеза гидантоина соединение образуется и из нитрила a-гидроксикислоты и карбоната аммония при нагревании:

Синтез тиазола

а) Из тиоамидов и a-галогенкарбонильных соединений (метод Ганча). Реакцию ведут в органическом растворителе в присутствии основания или при нагревании. Считается, что в первую очередь алкилируется тиольная группа, что приводит к образованию моноимина вещества, напоминающего 1,4-дикарбонильное соединение. Далее классическая схема замыкания пятичленного цикла.

При соответствующих заместителях в исходных соединениях этим методом получают 2-аминотиазол (полупродукт в производстве норсульфазола, нитазола), тиамин (витамин В₁) или его тиазольный фрагмент:

-б) Из a-аминотиоспиртов. В производстве лейкогена тиозолидиновый цикл получают конденсацией цистеина с альдегидом:

Вероятно, сначала образуется азометин, а затем тиоспирт присоединяется по двойной связи.

5. Синтез пиридазина (1,2-диазина) и его производных:

- Из 1,4-дикарбонильных соединений и гидразина:

Наиболее часто используют 4-кетоэфиры. Продукты циклизации легко окисляются в соответствующие ароматические соединения (можно использовать метод бромирования - дегидробромирование).

- Из непредельных или ароматических дикарбонильных соединений (в производствах азафена, сульфапиридазина, апрессина):

Образующиеся продукты существуют в виде 3-гидроксипиридазинон-6.

Выход целевого продукта в приведенных реакциях до 90%.

6. Синтезы пиримидина (1,3-диазина) и его производных

Существует множество методов синтеза производных пиримидина. Здесь приведем лишь некоторые, применяемые в производствах лекарств.