Сложноэфирная конденсация Кляйзена.

Сложноэфирная конденсация Кляйзена идет между эфирами карбоновых кислот, имеющими a-водородные атомы в среде спирта в присутствии алкоголятов:

Реакция идет аналогично альдольной конденсации, но после присоединения нуклеофила к атому углерода С=О группы ацильная группа отщепляет уходящую группу.

При конструировании гетероциклов необходимо также помнить, что 5- и 6-членные циклы очень устойчивы, и молекулы, стремясь перейти в более устойчивое соединение, часто самопроизвольно образуют циклическую форму. При этом протекают такие реакции, которые обычно возможны только в очень жестких условиях. Например, образование циклического имида из амида дикарбоновой кислоты (сукцинимид, фталимид, сахарин и др.)

3. Синтез гетероциклических соединений по «схеме А»

В синтезе гетероциклических соединений по схеме «А» могут использоваться самые различные субстраты от алканов до карбоновых кислот, но чаще всего применяют дикарбонильные соединения.

1. Циклизация 1,4-дикарбонильных соединений ( Синтезы Пааля-Кнорра ) является общим методом синтеза фурана, пиррола (в присутствии аммиака) и тиофена (в присутствии соединений серы):

Выходы целевых продуктов высокие (80-90%), за исключением тиофена. Считают, что P₂S₅ и P₂S₃ восстанавливают карбонильные соединения, поэтому выход составляет 40-50%.

- 1.1. Синтезы производных фурана из слизевой кислоты, пентоз и пентозанов являются разновидностью циклизации 1,4-дикарбонильных соединений, которые образуются по ходу реакции.

Фурфурол используется в промышленности как растворитель и как сырье для синтеза различных веществ, в том числе и лекарственных, например, фурацилин. Пентозаны (полисахариды, состоящие из пентоз) составляют существенную часть соломы.

Фурацилин (семикарбазон 5-нитро-2-фуранкарбальдегида или a-нитрофурфурола) - представитель группы бактерицидных препаратов, производных a-нитрофурана.

- 1.2. Синтезы пиррола и его производных из 1,4-бутиндиола и бутандиовых кислот так же разновидность циклизации 1,4-дикарбонильных соединений, которые образуются по ходу реакции:

- 1.3. В синтезах производных тиофена вместо 1,4-дикарбонильных соединений, которые восстанавливаются сульфидами, лучше использовать алканы, алкены, производные 1,3-бутадиина. Нуклеофильное присоединение по активированным p-связям приводит к образованию 1,4-тиокарбонильного соединения:

2. Взаимное превращение пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом (реакция Юрьева) также можно отнести к схеме А, т.к. при этом образуются две новые связи С - Х:

3. Пирролидиновый цикл, который широко применяется в синтезах лекарств (например, пиромекаина, гигрония и др.), можно получить алкилированиемпервичного амина соответствующим дигалогенидом:

4. Синтез индола внутримолекулярной конденсацией о-аминофенилуксусного альдегида включает образование С-Х связи.

5. Циклизация a-ациламинокарбонильных соединений – разновидность общего способа получения пятичленных циклов из 1,4-дикарбонильных соединений – применяется для синтеза производных оксазола, тиазола и имидазола. Таким образом синтезируют оксазол в производстве витамина В₆:

6. Синтез производных пиридина из 1,5-дикарбонильных соединений:

Образующийся дигидропиридин легко дегидрируется (окисляется) до пиридина. Если взять непредельное 1,5-дикарбонильное соединение, то сразу образуется пиридин.

1,5-Дикарбонильных соединений доступны (легко синтезируются), поэтому данный метод получения производных пиридина широко используется. Чтобы аммиак не инициировал альдольную конденсацию, его лучше заменить гидроксиламином. При этом отпадает необходимость в окислении продуктов реакции.

7. Синтез пиридина из пентаметилендиамина (кадаверина) можно отнести к схеме А:

Реакция использовалась для доказательства структуры пиридина.

8. Синтез производных фентиазина, которые относятся к нейролептикам и используются для лечения различных психических заболеваний, осуществляют циклизацией 3-замещенных дифениламинов сплавлением их с серой. В результате образуются две С – Х связи:

Циклизацию ведут при 170-180^оС в присутствии каталитических количеств иода до прекращения выделения сероводорода. Считают, что механизм реакции S_E, что при температурах выше 160^оС циклическая молекула (ромбической или моноклинной) серы S₈ раскрывается и образует двухвалентные радикалы общего строения ^. S_(х) ^. (х = 1…8), которые с иодом - кислотой Льюиса - образуют устойчивые комплексы с высокой электрофильностью:

Целевой продукт извлекают экстракцией кипящим хлорбензолом с последующей очисткой углем и кристаллизацией. Выделяющийся сероводород улавливают в специальных ловушках растворами едкого натра или окислителей (гипохлориты кальция, натрия). Выход с оборотом маточников достигает 80%.