Иммунологические исследования

· АНФ в высоком титре встречается у 95% больных СКВ, но он может быть отрицательным в дебюте заболевания;

· Антитела к двуспиральной ДНК выявляют у 20-60% больных; они специфичны для СКВ, коррелируют с активностью заболевания и развитием нефрита;

· Антитела и Sm-антигену выявляются редко у 10-30% больных, отличаются высокой специфичностью;

· Антитела к малому ядерному рибонуклеопротеину (RNP) чаще определяются у больных с проявлениями смешанного заболевания соединительной ткани;

· Антитела к Ro/SS-A сочетаются с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, легочным фиброзом, синдромом Шегрена;

· Антитела к фосфолипидам: АКЛ (антитела к кардиолипину с повышенным уровнем IgG и/или IgМ), ложноположительная реакция Вассермана, волчаночный антикоагулянт - характерны для АФС.

· LE-клетки (лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный материал), циркулирующие иммунные комплексы обнаруживаются у многих больных, однако их клиническое значение невелико.

· Снижение общей гемолитической активности комплемента (СН50) и его отдельных компонентов (СЗ и С4) наблюдается у больных с волчаночным нефритом, коррелирует с активностью (особенно СЗ) нефрита.

В число диагностических критериев СКВ входят некоторые лабораторные показатели, однако патогномоничные лабораторные нарушения отсутствуют.

· Лейкопения (обычно лимфопения) коррелирует с активностью заболевания.

· Гипохромная анемия развивается при хроническом воспалении, скрытом желудочном кровотечении, приеме некоторых ЛС; аутоиммунная гемолитическая анемия развивается редко.

· Тромбоцитопения обычно наблюдается у пациентов с АФС, очень редко возникает аутоиммунная тромбоцитопения, связанная с синтезом антител к тромбоцитам.

· Увеличение СОЭ наблюдается часто, но четкая корреляция с активностью заболевания отсутствует.

· Протеинурия, гематурия, лейкоцитурия — выраженность этих симптомов зависит от клинико-морфологического варианта нефрита.

Нарушения биохимических показателей неспецифичны, зависят от преобладающего поражения внутренних органов в различные периоды болезни.

Лечение

Основные лекарственные средства, применяемые для лечения СКВ согласно рекомендации EULAR (2007) отражены в таблице 4.

Табл.4

Рекомендации EULAR по лечению больных СКВ (2007).

СКВ без повреждения жизненно важных органов	-Аминохинолиновые производные -НПВП -Глюкокортикоиды -Азатиоприн -Микофенолата мофетил (ММФ) -Метотрексат
Поражение ЦНС	-ГКС+ циклофосфамид (ЦФ)
Поражение почек	-ГКС+ иммуносупрессанты -ММФ и ЦФ обладает одинаковой эффективностью

НПВП

Используют для купирования конституциональных и мышечно-скелетных проявлений СКВ, а также умеренно выраженного серозита. У больных СКВ чаще, чем у больных с другими заболеваниями, при их применении развивается нарушение функции почек и наблюдаются некоторые необычные побочные эффекты (гепатит, асептический менингит).

Аминохинолиновые лекарственные средства

Препараты этой группы эффективны при поражениях кожи, суставов, конституциональных нарушениях; предотвращают обострения у пациентов с умеренно выраженной активностью болезни; снижают уровень липидов и уменьшают риск тромботических осложнений.

В первые 3-4 месяца доза гидроксихлорохина составляет 400 мг/сутки, затем - 200 мг/сутки. Наиболее опасным побочным эффектом является ретинопатия, поэтому в процессе лечения необходимо один раз в год проводить полное офтальмологическое обследование.

Глюкокортикоиды (ГКС)

ГКС короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон) являются наиболее эффективными ЛС для лечения СКВ. Перед их назначением необходимо исключить инфекцию, которая может симулировать обострение СКВ (лихорадка, легочные инфильтраты, гематурия с лейкоцитурией и др.).

Доза ГКС зависит от активности заболевания:

· небольшие дозы (< 10 мг/сутки) назначают при низкой активности;

· средние дозы ГКС (20- 40 мг/сутки) рекомендуют при умеренной активности (обострение артрита, полисерозита, гемолитическая анемия, тромбоцитопения и др.) в течение 4 недель с постепенным снижением до поддерживающей дозы;

· высокие дозы (1 мг/кг/сутки и более) показаны при высокой активности СКВ (риск быстрого развития необратимых поражений жизненно важных органов). Длительность приема высоких доз ГКС в зависимости от клинического эффекта колеблется от 4 до 12 недель. Снижение дозы следует проводить постепенно под тщательным клинико-лабораторным контролем, а поддерживающие дозы (5—10 мг/сутки) необходимо принимать в течение многих лет;

· пульс-терапия (500-1000 мг метилпреднизолона в/в капельно в течение не менее 30 минут три дня подряд) является эффективным методом лечения, позволяющим достичь быстрого контроля многих проявлений СКВ, а в дальнейшем вести пациентов на более низких дозах ГКС. При длительном приеме ГКС особое значение имеют профилактика и тщательное отслеживание побочных эффектов (остеопороза, инфекции, артериальной гипертензии и др.).

Цитотоксические лекарственные средства

Цитотоксические ЛС назначаются при СКВ в следующих случаях:

· при наличии высокой активности болезни;

· при активном волчаночном нефрите;

· при невозможности достигнуть достаточного эффекта только с помощью ГКС;

· при необходимости уменьшения суточной дозы ГКС в случае сохраняющейся воспалительной активности.

Выбор цитотоксических ЛС зависит от особенностей течения, характера поражения внутренних органов и эффективности предшествующей терапии.

ЦИКЛОФОСФАМИД (ЦФ) является ЛС выбора при:

· волчаночном нефрите (пролиферативном, мембранозном);

· тяжелом поражении ЦНС;

· тромбоцитопении;

· легочных геморрагиях;

· интерстициальном легочном фиброзе;

· генерализованном васкулите.

Основная схема лечения циклофосфаном состоит в программном введении ЦФ (в/в болюсное введение в дозе 0,5—1 г/м² ежемесячно в течение шести месяцев, а затем каждые три месяца в течение двух лет) в сочетании с пероральным приемом ГКС. Возможно применение комбинированной пульс-терапии циклофосфамидом и метипредом (преднизолоном) по вышеуказанной схеме.

АЗАТИОПРИН, МЕТОТРЕКСАТ И ЦИКЛОСПОРИН А показаны для терапии менее тяжелых, но резистентных к ГКС проявлений СКВ, а также в качестве компонента поддерживающей терапии, позволяющей вести пациентов на более низких дозах ГКС. Наряду с этим, вышеуказанные ЛС имеют и индивидуальные особенности в лечении этого заболевания.

Азатиоприн наиболее часто применяется в дозах 100-150 мг в день для поддержания ремиссии волчаночного нефрита после программной терапии циклофосфамидом, для лечения поражений кожи и серозитов; возможно также его использование при резистентных к ГКС формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении.

Метотрексат в дозе 10-15 мг в неделю эффективен при стойком суставном синдроме и некоторых формах поражения ЦНС.

Циклоспорин А (< 5 мг/кг/сут) - препарат второго ряда для лечения нефротического синдрома, связанного с мембранозным волчаночным нефритом, а также при резистентной к другим видам терапии тромбоцитопении.

Показанием для назначения внутривенного иммуноглобулина при СКВ являются тяжелые поражения ЦНС, выраженная тромбоцитопения, присоединение бактериальной инфекции.

МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ

У больных с рефрактерным к циклофосфамиду волчаночным нефритом показано лечениемикофенолата мофетилом (ММФ). Кроме того, ММФ благодаря наличию цитостатической, а не цитотоксической активности реже вызывает побочные эффекты, чем циклофосфамид и азатиоприн. Терапевтическая доза ММФ составляет 2-3 г с сутки, поддерживающая – 1 г в сутки; препарат принимается внутрь в 2 приема.

 

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

Плазмаферез используют для лечения наиболее тяжелых больных с быстро нарастающим нарушением функций жизненно важных органов в сочетании с активной терапией ЦФ и ГКС. Он эффективен при цитопении, криоглобулинемии, васкулите, поражении ЦНС, тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Плазмаферез проводится курсом по 3-6 процедур через день или 2 раза в неделю, а также синхронно с программной терапией ЦФ и ГКС – 1 раз в месяц в течение 6 месяцев–1 года. Для предупреждения синдрома «рикошета» плазмаферез сочетается с последующей пульс-терапией ЦФ и ГКС.

При развитии ХПН показаны программный гемодиализ и трансплантация почки.

Согласно рекомендации EULAR (2007) также необходимо выполнение следующих рекомендаций:

· Соблюдение рекомендаций общего характера: применение солнцезащитных кремов, отказ от курения, контроль веса, физические упражнения

· Выбор исходных доз ГКС, тактики снижения ГКС, длительности терапии в зависимости от диагноза, активности заболевания; при стабилизации состояния – использование ГКС в минимально возможных дозах

· Оценка сопутствующей патологии (в первую очередь, наличие язвенной болезни, артериальной гипертензии, сахарного диабета, очагов хронической инфекции) и факторов риска развития побочных эффектов

· Для предупреждения побочных эффектов ГКС - назначение препаратов кальция и витамина Д при дозе ГКС>7,5 мг в день и длительности терапии >3 месяцев или бифосфонатов - в зависимости от показателей МПКТ и наличия факторов риска; по показаниям – использование гастропротекторов (применение высоких и средних доз ГКС, наличие факторов риска развития гастропатии), статинов.

 

Прогноз

Смертность при СКВ в три раза выше, чем в популяции. В настоящее время выживаемость больных существенно повысилась и достигает через 10 лет после постановки диагноза 80%, а через 20 лет — 60%. В начале заболевания смертность больных СКВ связана с тяжелым поражением внутренних органов (почек и ЦНС) и интеркуррентной инфекцией, а на поздних стадиях болезни часто обусловлена атеросклеротическим поражением сосудов.

К факторам, ассоциирующимся с неблагоприятным прогнозом, относятся: поражение почек (особенно диффузный пролиферативный гломерулонефрит), артериальная гипертензия, начало заболевания в детском и подростковом возрасте, мужской пол, поражения ЦНС (кома, судороги, поперечный миелит), волчаночный пневмонит (геморрагический альвеолит), тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром, высокая активность заболевания, присоединение инфекции, осложнения лекарственной терапии.

 

СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание соединительной ткани с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов, в основе которого лежат нарушения микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз.

 

Эпидемиология

 

Системная склеродермия - достаточно редкое заболевание. Частота ССД колеблется от 3,6 до 19,0 на 1 млн. населения в год. Заболевание чаще встречается у женщин (соотношение 5-7 к 1) в возрасте 30—60 лет.

 

Классификация

 

Выделяют следующие основные формы ССД:

· пресклеродермия

· диффузная кожная склеродермия

· лимитированная кожная склеродермия

· перекрестный синдром

· склеродермия без склеродермы (висцеральная форма ССД)

· ювенильная склеродермия

· индуцированная склеродермия

 

Этиология

 

Этиология ССД сложна и недостаточно изучена. В развитии заболевания имеют значение следующие факторы:

· экзогенные: инфекция охлаждение, травма, вибрация, длительный контакт с поливинилхлоридом, кремниевой пылью, а также медикаментозные воздействия (блеомицин, L-триптофан);

· эндогенные: нейроэндокринные сдвиги, стресс, беременность, менопауза, генетические маркеры (НLА А9, В35, В8, DR1, DR3, DR5, DR11, DR52).

 

Патогенез

 

Основу патогенеза составляют нарушения иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующие на уровне основных клеточных (иммунокомпетентные клетки- эндотелий-фибробласты-клетки крови) и рецепторно-лигандных систем (молекулы клеточной адгезии, факторы роста, цитокины).

Активация сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток приводят к утолщению интимы, сужению просвета сосудов микроциркуляторного русла, тромбозам. Дисфункция эндотелия - наиболее ранний этап патогенеза ССД, лежащий в основе эндотелийзависимой регуляции кровотока, вазоспастических реакций (синдром Рейно). О степени повреждения эндотелия судят по повышению уровня фактора фон Виллебранда, растворимых клеточных молекулах адгезии (pVCAM-1, Е-селектин и др.), уменьшению содержания ангиотензинпревращающего фермента.

Большое значение имеет иммунное воспаление с нарушением клеточного и гуморального иммунитета - активация Т-клеток и дисрегуляция в системе Th1- Th2 – клеток, повышение уровня отдельных цитокинов, наличие специфических антител (антицентромерных, антитопоизомеразных – анти-Scl-70, РНК-антител, АНЦА, антител к эндотелию, различным компонентам соединительной ткани). Иммунные нарушения предшествуют развитию быстро прогрессирующего фиброза в дерме, суставах, легких и других органах.

Характерное для ССД коллагено- и фиброзообразование занимает центральное место в патогенезе ССД и определяет нозологическую специфику заболевания. Фенотипически устойчивая гиперактивность фибробластов ведет к избыточной продукции компонентов межклеточного матрикса, увеличению неофибриллогенеза и генерализованному фиброзу.

 

Клиника

Клиническая картинаССД отличается большой полиморфностью и полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьиру­я от маломанифестных, относительно благоприят­ных форм, до генерализованных, быстро прогрес­сирующих и фатальных.

Из общих проявлений заболевания наиболее характерна потеря массы тела и ли­хорадка (чаще - субфебрилитет), наблюдающиеся в период генерализации или быстрого прогрессирования ССД.

Выделяют три варианта течения заболевания и три степени активности.

Острое, быстро прогрессирующее течение с высокой степенью активности ССД характеризуется развитием генерализован­ного фиброза кожи (диффузная форма) и внутрен­них органов (сердца, легких, почек) в первые два го­да от начала заболевания. При этом течении наблюдаются выраженные изменения лабораторных показателей. Раньше при остром течении ССД нередко наступал летальный исход. Современная активная терапия улучшила прогноз у этой тяжелой категории больных.

При подостром, умеренно прогрессирующем течении с первой или второй степенью активности преобладают признаки иммунного воспаления (плотный отек кожи, артрит, миозит), нередко отмечается оверлап-синдром. Фиброзные изменения при таком течении выражены в меньшей степени и развиваются медленнее.

Для хронического медленно прогрессирующего течения ССД с I (минимальной) степенью активности типична сосудистая патология в дебюте заболевания (многолетний синдром Рейно), а также постепенное развитие умеренных кожных изменений (лимитированная форма), нарастание сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение пищеварительного тракта, легочная гипертензия).

 

Основные клинические признаки

Синдром Рейно

Синдром Рейно — симметричный пароксизмальный вазоспазм, характеризующийся последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение) и сопровождающийся ощущением напряжения, онемения и болезненности.

Синдром Рейно нередко является одним из начальных проявлений заболевания. Он наблюдается в 90% случаев при диффузной форме ССД и в 99% - при лимитированной. Синдром Рейно сочетается с кожным фиброзом и изъязвлениями кожи пальцев. Тяжесть этого феномена зависит от интенсивности вазоспазма и выраженности структурных нарушений в дигитальных артериях, а отсутствие синдрома Рейно ассоциируется с риском поражения почек.

Поражение кожи

Для ССД характерна стадийность поражения кожи: плотный отек, индурация, атрофия. Плотный отек кожи всегда начинается с дистальных отделов верхних и нижних конечностей и может распространяться на проксимальные отделы, лицо и туловище. В дальнейшем формируется маскообразное выражение лица, «кисетный» рот, склеродактилия, сгибательные контрактуры кисти, трофические нарушения (дигитальные рубчики и язвы, деформация ногтей) появляются гиперпигментации и депигментации кожи. В развернутой стадии заболевания часто появляются телеангиэктазии, иногда развивается подкожный кальциноз (синдром Тибьерже - Вайссенбаха), возникающий в местах с повышенным риском травматизации (кончики пальцев, локти, колени).

Поражение опорно-двигательного аппарата

· Артрит лучезапястных, коленных и мелких суставов кистей относится к числу наиболее частых и ранних проявлений ССД; отличается от РА преобладанием фиброзных, а не деструктивных изменений.

· сгибательные контрактуры возникают из-за поражения связок и прогрессирующего уплотнения кожи, сочетание их с характерными деформациями ногтей обозначают как симптом «когтистой лапы»;

· остеолиз ногтевых фаланг развивается вследствие сосудисто-трофических нарушений и клинически проявляется укорочением и деформацией пальцев рук и ног;

· миозит (проксимальная мышечная слабость, увеличение КФК, изменения при ЭМГ и мышечной биопсии);

· атрофия мышц.

Поражение пищеварительного тракта

При ССД наблюдается вовлечение в патологический процесс следующих отделов пищеварительного тракта:

· пищевода: диффузное расширение, сужение в нижней трети, дисфагия, ослабление перистальтики, симптомы рефлюкс-эзофагита, возможное развитие эрозий и язв пищевода;

· желудка и двенадцатиперстной кишки: боли в животе, тошнота и рвота;

· кишечника: метеоризм, боли в животе, синдром нарушения всасывания, чередование диареи и запоров, частичная непроходимость.

Наиболее часто (в 60—70% случаев) наблюдается патология пищевода и кишечника, при этом поражение пищевода нередко бывает одним из первых симптомов заболевания.

Поражение легких

Поражения легких встречаются чаще, чем при других заболеваниях соединительной ткани и являются самой частой причиной смерти при ССД.

Наиболее частыми вариантами поражения легких при ССД являются:

· фиброзирующий альвеолит;

· легочная гипертензия: первичная, встречаюшаяся преимущественно на поздних стадиях при лимитированной форме ССД, или вторичная, ассоциированная с фиброзом легких, патологией сердца;

· редкие варианты легочной патологии: плеврит, аспирационная пневмония, спонтанный пневмоторакс, лекарственный пневмонит

Фиброзирующий альвеолит (идиопатический легочный фиброз) – диффузное или очаговое, острое или хроническое воспаление с исходом в фиброз, развивающееся в интерстиции респираторных отделов легкого, альвеолярных ходах и респираторных бронхиолах. При выполнении морфологического исследования (торакоскопическая биопсия легких) рекомендуется указывать гистологический тип.

Для диагностики фиброзирующего альвеолита при ССД применяются: тест с 6-минутной ходьбой – выявление диспноэ, функционального класса по NYHA; рентгенография легких – наличие двустороннего базального фиброза; компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) – симптом «матового стекла», фиброз; исследование функции внешнего дыхания (ФВД) – уменьшение форсированной жизненной емкости легких,рестриктивный тип нарушений; диффузионная способность легких (ДСЛ) – снижение диффузии оксида углерода; биопсия легких.

Торакоскопическая биопсия легких – определение гистологического варианта и прогноза.Обычная интерстициальная пневмония встречается у 1/3 больных ССД, неспецифическая интерстициальная пневмония – у 2/3. Обычная интерстициальная пневмония ассоциируется с более тяжелым течением, худшим прогнозом.

Наиболее частые начальные симптомы интерстициального поражения легких - одышка, непродуктивный кашель, общая слабость.

Для диагностики легочной гипертензии применяются ЭКГ, допплер-ЭхоКГ, исследование ФВД, ДСЛ, рентгенография легких, по показаниям – катетеризация правых отделов сердца.

Поражение сердца

· Миокардиопатия с ЭКГ признаками очагового или диффузного кардиосклероза, кардиофиброза;

· адгезивный или экссудативный перикардит;

· эндокардит с формированием пороков сердца (очень редко);

· миокардит, наблюдающийся у пациентов ССД с симптоматикой полимиозита;

· нарушения ритма и проводимости;

· застойная сердечная недостаточность, рефрактерная к проводимому лечению.

Основу кардиальной патологии составляют процессы фиброзирования и поражение мелких сосудов с нарушением микроциркуляции, которые приводят к развитию зон ишемии, некоронарогенного склероза, увеличению размеров сердца, нарушению функции левого желудочка, выявляемые при специальном исследовании (ЭХОКГ, суточное мониторирование ЭКГ, сцинтиграфия миокарда).

Поражение почек

· Склеродермический почечный криз (острая склеродермическая нефропатия) возникает вследствие генерализованного поражения артериол и проявляется злокачественной артериальной гипертонией (более 170/130 мм. рт. ст.), ретино- и энцефалопатией, быстро прогрессирующей олигоурической почечной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью.

· Хроническая нефропатия обычно протекает с умеренной клинической и лабораторной симптоматикой гломерулонефрита.

Поражение почек при морфологическом исследовании выявляется примерно у 80% пациентов и характеризуется преимущественным поражением почечных сосудов, а не развитием фиброза. Чаще при ССД отмечается поражение почек по типу хронической нефропатии.

Поражение нервной системы

· тригеминальная сенсорная невропатия;

· полинейропатический синдром, связанный с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов.