1. Ингибиторы МАО
|
1.1. Неизбирательного и необратимого действия:
| 1.2. Избирательного и обратимого действия:
|
Ниаламид
Транилципромин
| Пирлиндол (пиразидол)
Моклобемид (аурорикс)
|
2. Ингибиторы обратного захвата моноаминов
|
2.1. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина I поколения
| 2.2. Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина II поколения
| 2.3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
| 2.4. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина
|
Трициклические антидепрессанты
Амитриптилин
Имипрамин
Кломипрамин
| Антидепрессанты разной химической структуры
Венлафаксин
Милнаципран
Дулоксетин
| Флуоксетин
Флувоксамин
Пароксетин
Циталопрам
Сертралин
| Мапротилин
Ребоксетин
|
3. Атипичные антидепрессанты (не ингибируют МАО и не угнетают обратный захват моноаминов):
Миансерин
Миртазапин
|
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Обозначения: КА – катехоламины (дофамин, норадреналин);
МА – моноамины (КА, серотонин);
5-НТ – серотонин; NA – норадреналин;
МАО – моноаминоксидаза.
Механизмы действия ингибиторов МАО
Неизбирательного и необратимого действия:
| Избирательного и обратимого действия:
|
Необратимо (на 2-3 недели) угнетают МАОА и МАОВ. Это приводит к увеличению интернейрональной концентрации не только нейроспецифических аминов (преимущественно NA и 5-НТ), но и аминов, концентрация которых в мозге в нормальных условиях очень низка (например, тирамина). Превышение физиологического уровня последнего (при употреблении в пищевых продуктов, содержащих тирамин) может вызвать тяжелый гипертонический криз.
| Обратимо (на 1-3 дня) ингибируют только МАОА. Сохраняется функциональная активность МАОВ. В связи с этим в синаптической щели возрастает содержание NA и 5-НТ, а увеличения концентрации тирамина не происходит. Поэтому прием этих препаратов не требует диетических ограничений.
|
Корреляты антидепрессивного эффекта ингбиторов МАО:
развитие гипочувствительности соматодендритных 5-НТ1 ауторецепторов, что приводит к ослаблению аутоингибирующего тормозного контроля над функциональной активностью серотонинергических нейронов и к дополнительной активации данного нейрохимического звена патогенеза депрессивных состояний.
|
Механизмы действия ингибиторов обратного захвата моноаминов
Ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
|
Увеличение концентрации норадреналина и серотонина в синаптической щели приводит к активации соответствующих постсинаптических рецепторов.
Коррелятом развития антидепрессивного эффекта препаратов данной группы, развивающегося через 2-3 недели, являются: снижение плотности и чувствительности постсинаптических β-адренорецепторов и 5-НТ2- рецепторов, десенситизация пресинаптических α2-рецепторов и увеличение чувствительности постсинаптических 5-НТ1A-рецепторов.
| Увеличение концентрации серотонина в синаптической щели приводит к активации постсинаптических серотониновых рецепторов. Активируются также пресинаптические, ингибирующие выделение медиатора, ауторецепторы: соматодентритные 5-НТ1А-рецепторы, находящихся на соме и дендритах нейронов дорсальных ядер шва, а также 5-НТ1B/D ауторецепторы, локализованные непосредственно на пресинаптических терминалях. Через 2-3 недели нарушается механизм отрицательной обратной связи, регулирующий высвобождение медиатора в зависимости от его внеклеточной концентрации, что обусловлено снижением чувствительности 5-НТ1А и 5-НТ1B/D ауторецепторов и приводит к последующему увеличению выделения серотонина из пресинаптических окончаний в коре мозга, гиппокампе и некоторых других структурах ЦНС.
|
Механизмы действия атипичных антидепрессантов (на примере миртазапина)
Блокада пресинаптических α2- аутоадренорецепторов.
| Блокада пресинаптических α2-гетерорецепторов, локализованных на серотонинергических пресинаптических окончаниях.
Блокада постсинаптических 5-НТ2 и 5-НТ3- рецепторов.
|
Усиление выделения норадреналина из пресинаптических окончаний – стимуляция постсинаптических α- и β- адренорецепторов.
| Усиление выделения серотонина из пресинаптических окончаний – стимуляция постсинаптических 5-НТ1- рецепторов.
|
Фармакологические свойства антидепрессантов и их клиническая значимость
Фармакологический эффект
| Клинические проявления
|
Ингибирование МАО
(ниаламид, моклобемид)
| Антидепрессивный эффект(устранение пониженного настроения). Психостимулирующий эффект (устранение психомоторной заторможенности).
Усиление прессорного эффекта тирамина (для ингибиторов МАО неизбирательного и необратимого действия).
|
Блокада обратного захвата норадреналина
(ребоксетин)
| Антидепрессивный эффект. Психостимулирующий эффект. Тремор. Тахикардия.
Нарушение эрекции и эякуляции.
|
Блокада обратного захвата серотонина
(флуоксетин)
| Антидепрессивный эффект. Психостимулирующий эффект.
Диспептические нарушения (тошнота, анорексия, рвота, диарея) - как результат гиперактивации постсинаптических 5-НТ3 рецепторов.
Временное (дозозависимое) усиление тревоги и бессонницы;
Нарушение сексуальных функций (снижение либидо, оргазма у женщин и мужчин, нарушение эрекции и эякуляции у мужчин) – как результат гиперактивации постсинаптических 5-НТ2-рецепторов.
|
Блокада обратного захвата норадреналина и серотонина
(амитриптилин)
| Антидепрессивный эффект. Психоседативный эффект (устранение тревоги и страха).
Для других препаратов с подобным механизмом действия соотношение антидепрессивного, психостимулирующего и психоседативного эффектов зависит от соотношения блокады обратного захвата моноаминов и воздействия на другие мембранные рецепторы (М, Н1, α1).
|
Блокада пресинаптических α2- ауто- и α2-гетероадренорецеп-
торов в сочетании с антагонизмом к постсинапти-
ческим 5-НТ2 и 5-НТ3 рецепторам (миртазапин)
| Антидепрессивный эффект. Психоседативный эффект (устранение тревоги и страха). Снижение риска возникновения диспептических нарушений, сексуальных расстройств и временного усиления тревоги.
|
Блокада М-холинорецепторов
(амитриптилин)
| Блокада центральных М-холинорепторов - психоседативный эффект.
Нарушение когнитивных функций. При передозировке - психомоторное возбуждение.
Блокада периферических М-холинорецепторов – нечеткость зрения, повышение внутриглазного давления, сухость во рту, синусовая тахикардия, нарушение мочеотделения, запоры.
|
Блокада α1- адренорецепторов (амитриптилин)
| Блокада центральных α1-адренорецепторов – психоседативный эффект.
Блокада центральных и периферических α1-адренорецепторов – постуральная гипотензия, рефлекторная тахикардия.
|
Блокада Н1–гистаминовых рецепторов (амитриптилин, мартазапин)
| Психоседативный эффект. Снижение артериального давления. Увеличение массы тела.
|
Сравнительная характеристика антидепрессантов