Радионейроэмбриологические эффекты

Развивающийся головной мозг исключительно радиочувствителен. У лиц, подвергшихся внутриутробному облучению вследствие атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки, особенно на 8 – 15- й и 16 – 25- й неделях гестации, выявлены тяжелая умственная отсталость, снижение коэффициента интеллектуальности (IQ) и школьной успеваемости, микроцефалия, припадки (Otake M., Schull W.J., 1984; 1998; ICRP Publication 49, 1986; Schull W.J., Otake M., 1999; ICRP Publication 90, 2003). Последняя переоценка дозиметрических данных свидетельствует о наличии порога возникновения умственной отсталости при облучении на 8 – 15- й неделях пренатального развития в 0,06 – 0,31 Гр, а на 16 – 25- й неделях — 0,28 – 0,87 Гр (Otake M. et al., 1996). Несмотря на увеличение случаев шизофрении у внутриутробно облученных, которые выжили после атомной бомбардировки Нагасаки, вопрос о роли атомной радиации в возникновении этого эксцесса остается открытым (Imamura Y. et al., 1999).

Считается, что 1 Зв пренатального облучения на 8 – 15- й неделях гестации обусловливает снижение IQ на 30 пунктов. Соответственно каждые 100 мЗв внутриутробного облучения снижают IQ не более чем на 3 пункта. Эксцесс тяжелой умственной отсталости оценивается в 0,4 на 1 Зв на 8 – 15- й неделях гестации и, в меньшей степени, на 16 – 25- й неделях (European Commission, 1998; ICRP Publication 84, 2000).

Таким образом, доказанными радионейроэмбриологическими эффектами у человека считаются: 1) дозозависимое снижение интеллекта вплоть до умственной отсталости; 2) микроцефалия; 3) припадки. Снижение IQ зависит от периода цереброгенеза, когда произошло облучение. Однако иные радионейроэмбриологические эффекты (шизофрения, эпилепсия и др.) остаются открытыми для изучения.

Проблема внутриутробного поражения головного мозга вследствие Чернобыльской катастрофы является крайне дискуссионной, что обобщено в табл. 1. При этом необходимо подчеркнуть, что экстраполяция японского и общего радиологического опыта на аварию на ЧАЭС невозможна из - за наличия внутреннего пренатального облучения радиойодом при последней.

Таблица 1. Обобщение основных результатов исследований церебральных эффектов у внутриутробно облученных пострадавших вследствие Чернобыльской катастрофы

Исследование	Церебральный эффект	Радиационный эффект
IPHECA, Всемирная организация здравоохранения (1992 – 1995)	++	?
Украина (Нягу А. И. и соавт., 1992 – 2004)	+++	+
Белоруссия (Игумнов С. А. и соавт., 1994 – 2008)	++	—
Россия (Ермолина Л. А. и соавт., 1994 – 1998)	+++	+
США – Украина (Bromet E. et al., 1998 – 2008)	±	—
Научный комитет по действию атомной радиации (НКДАР) при Организации Объединенных Наций (ООН) (UNSCEAR Report, 2000)	±	—
Франко - Немецкая Чернобыльская инициатива (Украина, Научный центр радиационной медицины АМН Украины), 1998 – 2004	++	±
Израиль (Bar Joseph N. et al., 2004)	±	—
Чернобыльский форум ООН (World Health Organization, 2006)	+	?
Финляндия (Huizink A.C. et al., 2007; 2008)	++	—
Швеция (Almond D. et al., 2007)	++	+
Украина (Loganovsky K. et al., 2008)	++	+
Норвегия (неопубликованные данные)	++	+

В 1992 – 1995 гг. Всемирная организация здравоохранения осуществила пилотный проект «Brain Damage in utero» («Внутриутробное повреждение головного мозга») в рамках «International Program on the Health Effects of the Chernobyl Accident» (IPHECA) [ «Международная программа изучения медицинских последствий аварии на Чернобыльской АЭС» (АЙФЕКА)]. Анализ полученных результатов в Белоруссии, Российской Федерации и Украине показал следующее:

1) распространенность легкой умственной отсталости у внутриутробно облученных детей превышает таковую в контрольных группах;

2) возрастающий тренд частоты случаев эмоционально - поведенческих расстройств у детей, облученных in utero;

Распространенность пограничных нервно - психических расстройств у родителей пренатально облученных выше, чем в контроле. В то же время АЙФЕКА имела ряд серьезных ограничений, наиболее значимым из которых являлось отсутствие индивидуального дозиметрического сопровождения. Дифференциация облученных и необлученных детей основывалась лишь на уровнях радиоактивного загрязнения территорий проживания безотносительно к индивидуальным дозам облучения (World Health Organization, 1996).

А. И. Нягу и соавторы (1992 – 2004) уделили значительное внимание проблеме внутриутробного повреждения головного мозга в результате аварии на ЧАЭС. В их первых сообщениях имела место переоценка частоты задержки психического развития пренатально облученных детей (до 77%), кроме того, было предположено, что доза облучения щитовидной железы in utero более 0,3 Зв является фактором риска нейропсихиатрических эффектов (Нягу А. И. и соавт., 1993; Nyagu A.I. et al., 1997). В дальнейшем при использовании международной психометрической методологии выявлено повышение частоты умственной отсталости легкой степени, пограничного и низкого IQ, эмоциональных и поведенческих расстройств, уменьшение количества детей с высоким IQ среди облученных in utero. Одним из возможных биологических механизмов происхождения нервно - психических расстройств у пренатально облученных детей может быть радиационно - индуцированная дисфункция гипофизарно - тиреоидной системы при пороге эффекта 0,3 Гр на щитовидную железу in utero. Результаты проведенных исследований показали наличие нервно - психических расстройств у внутриутробно облученных детей, которые, наиболее вероятно, отражают нарушения развития церебральных структур и функций в результате взаимодействия пренатальных и постнатальных факторов, при наличии вероятных радиационных эффектов в развивающемся головном мозгу (Nyagu A.I. et al., 1996; 1998; Нягу А. И. и соавт., 1996). В группе внутриутробно облученных детей также выявлено дисгармонию развития интеллекта за счет снижения вербального IQ; большую частоту низкоамплитудного и эпилептиформного паттернов электроэнцефалограммы (ЭЭГ) с левополушарной латерализацией дисфункции; увеличение δ - и β - мощности при уменьшении α - и θ - мощности ЭЭГ; повышение частоты пароксизмальных и органических психических расстройств, соматоформной вегетативной дисфункции, расстройств психологического развития, а также эмоционально - поведенческих расстройств. Церебральная дисфункция является этиологически гетерогенной (Nyagu A.I. et al., 2002a).

S.A. Igumnov (1996) показал, что причинами возникновения психических расстройств у внутриутробно облученных детей явились социодемографические и социально - культурологические факторы. Повышенная частота специфических расстройств развития речи и эмоциональных нарушений, а также более низкий усредненный балл общего IQ при большем числе случаев пограничного IQ у пренатально облученных жителей Белоруссии были аттрибутированы к социальным и психологическим факторам. Ассоциация же между внутриутробным облучением и снижением IQ, а также ухудшением психического здоровья детей не выявлена (Игумнов С. А., 1999; Kolominsky Y. et al., 1999). Данная точка зрения была полностью разделена экспертами Приложения J отчета НКДАР ООН (Annex J., 2000). Пришли к заключению о том, что определяющую роль в происхождении пограничного интеллектуального функционирования и эмоциональных расстройств у внутриутробно облученных детей Беларуси сыграли неблагоприятные социально - психологические и социально - культурологические факторы (Igumnov S.A., Drozdovitch V.V., 2004).

Однако также существуют данные о том, что интеллектуальное развитие замедляется при дозах на щитовидную железу >0,5 Гр у детей, облученных внутриутробно и до 1,5 года жизни (Bazyltchik S. et al., 2001). Средний IQ в подгруппе высокооблученных детей (дозы облучения щитовидной железы in utero >1 Гр) был ниже по сравнению со всей экспонированной группой (Igumnov S., Drozdovitch V., 2000). У пренатально облученных детей, особенно находившихся на 8 – 15- й неделях гестации, выявлено больше функциональных и органических расстройств ЦНС, пограничного IQ и аномальных ЭЭГ, что объясняли воздействием радиационных и психологических факторов (Гайдук Ф. М. и соавт., 1994). У детей, облученных in utero, выявили более высокие показатели психической заболеваемости, частоту пограничного интеллектуального развития и умственной отсталости, что связывали с пренатальным облучением (Ермолина Л. А. и соавт., 1996).

Недавно проведенные исследования с использованием стандартных батарей нейропсихологических тестов не выявили каких - либо отличий у внутриутробно облученных детей в результате аварии на ЧАЭС (Litcher L. et al., 2000; Bar Joseph N. et al., 2004). Примечательно, что в исследовании L. Litcher и соавторов (2000) матери эвакуированных детей в 4 раза чаще, чем в контроле, сообщали о проблемах с памятью у их детей, тогда как по результатам выполнения нейропсихологических тестов и школьной успеваемости различий не установлено. Это свидетельствует о значении восприятия угрозы в сообщениях о состоянии общего и психического здоровья. В то же время дозиметрического сопровождения исследование не имело, а также отсутствовали украинские нормативные данные для применявшихся измерений (Bromet E.J. et al., 2000; Litcher L. et al., 2000). Кроме того, тесты на интеллект были применены избирательно. L. Litcher и соавторы (2000) оценивали следующие детские когнитивные функции: пространственный (невербальный) интеллект (субтест символических соотношений Детройтского теста), внимание и память. Вербальный интеллект не оценивали. Таким образом, данные о полном, вербальном и невербальном IQ остались недоступными.

Высказано суждение о том, что результаты «западных» исследований показывают отсутствие неблагоприятных нейропсихиатрических эффектов у пострадавших экспонированных in utero, тогда как данные локальных исследований свидетельствуют об увеличении числа когнитивных нарушений у внутриутробно облученных по сравнению с контролем. В то же время эксперты Чернобыльского форума ООН (World Health Organization, 2006) подчеркнули, что эффекты в развивающемся головном мозгу должны находиться в центре внимания после аварии на ЧАЭС. D.P. Taormina и соавторы (2008) выполнили 8- летнее динамическое исследование эвакуированных и их одноклассников, обследованных в Киеве в 1997 г. В этом исследовании повторно оценены нейропсихологические характеристики и академические достижения детей в возрасте 19 лет. Авторы пришли к заключению, что авария на ЧАЭС не оказала никакого влияния на когнитивные функции детей (включая облученных in utero), несмотря на то что большее количество эвакуированных матерей, чем контрольных, продолжают быть уверенными в том, что у их детей есть нарушения памяти. По мнению авторов, эти продолжающиеся волнения отражают более широкую картину постоянного беспокойства о здоровье как последствие аварии (Taormina D.P. et al., 2008). Однако в этом исследовании также отсутствовали оценки доз in utero.

Таким образом, возможные взаимосвязи нейропсихиатрических эффектов и доз внутриутробного облучения остались неизученными, а оценки состояния психического здоровья детей, облученных in utero, и этиология выявляемых у них нервно - психических расстройств — противоречивыми. В связи с этим в Украине выполнено тщательное исследование в рамках Проекта № 3 «Медицинские последствия аварии на Чернобыльской АЭС» Франко - Немецкой Чернобыльской инициативы (French-German Initiative for Chernobyl), посвященное потенциальным эффектам пренатального облучения на головной мозг. Были обследованы 154 ребенка, родившихся между 26 апреля 1986 г. и 26 февраля 1987 г. от матерей, эвакуированных из Припяти в Киев, и 143 их одноклассника. Детей обследовали при помощи Интеллектуальной шкалы Векслера для детей (Wechsler Intelligence Scale for Children, WISC), тестов Ахенбаха (Achenbach) и Раттера А (2) (Rutter A(2)). У матерей оценивали их вербальные способности и состояние психического здоровья, включая депрессию, тревогу, соматизацию. При восстановлении индивидуальных доз детей учитывали внутреннее и внешнее облучение. Расчеты эффективных доз на плод и эквивалентных доз на головной мозг и щитовидную железу in utero в обеих группах детей основывались на ICRP-88 (ICRP Publication 88, 2001). Среди припятских детей было 52 (33,8%) ребенка с эквивалентными дозами облучения щитовидной железы in utero >1 Зв, 20 (13,2%) — с дозой облучения плода >100 мЗв. У обследованных пренатально облученных детей не выявлено случаев тяжелой умственной отсталости и микроцефалии, однако у них диагностировали значимо больше нарушений психологического развития, эмоционально - поведенческих и органических психических расстройств, а также пароксизмальных состояний. У внутриутробно облученных детей полный IQ был ниже за счет меньших значений вербального IQ, в результате чего частота дисгармоничного интеллекта была выше. Когда дисгармония IQ (невербальный IQ — вербальный IQ) у пренатально облученных детей превышала 25 пунктов, она коррелировала с дозой облучения плода. Матери обеих групп имели одинаковые вербальные способности, однако эвакуированные пережили существенно больше реальных стрессогенных событий и у них выше уровень депрессии, посттравматических стрессовых и соматоформных расстройств, тревоги, бессонницы и социальной дисфункции (Nyagu A.I. et al., 2004).

В соответствии с результатами наших исследований выявлено, что воздействие Чернобыльской катастрофы на протяжении беременности оказалось стрессорным по отношению к поведению у подростков Финляндии. Те из них, которые были экспонированы во ІІ триместр беременности, имели в 2,32 раза повышенный риск (95% доверительный интервал (ДИ): 1,13 – 4,72) возникновения симптомов депрессии, повышенный риск большого депрессивного расстройства по критериям DSM-III-R (отношение шансов = 2,48; 95% ДИ: 1,06 – 5,7) и симптомов расстройства дефицита внимания и гиперактивности. В то же время ассоциаций пренатального воздействия аварии на ЧАЭС с тревожным и оппозиционно - вызывающим расстройствами не выявлено. Авторы пришли к заключению, что нарушение развития фетального головного мозга может повышать распространенность симптомов депрессии и расстройства дефицита внимания и гиперактивности после воздействия пренатального стресса во ІІ триместр беременности (Huizink A.C. et al., 2007). Также изучили потенциальный эффект пренатального стресса, ассоциированного с Чернобыльской катастрофой, в структуре текущего генетического эпидемиологического исследования в Финляндии. Уровень кортизола у лиц обоего пола и уровень тестостерона у девушек были значительно повышены после пренатального материнского стресса во ІІ триместр беременности по сравнению с референтной группой неэкспонированных подростков. Вклад пренатального воздействия в изменения уровня кортизола составил 3%, тогда как тестостерона — 18%. Причем при воздействии в І или ІІІ триместр беременности различия отсутствовали. Полученные результаты свидетельствуют о том, что внутриутробный материнский стресс во ІІ триместр беременности может отразиться на пренатальном программировании физиологических систем, ответственных за поддержание уровней кортизола и тестостерона (Huizink A.C. et al., 2008).

С вышеизложенными данными согласуются и результаты исследования школьной успеваемости у пренатально облученных лиц в Швеции в зависимости от уровня радиоактивного загрязнения вследствие аварии на ЧАЭС. Установлено, что в когорте лиц, находившихся in utero на протяжении Чернобыльской катастрофы, ухудшены результаты школьной успеваемости по сравнению с иными лицами из наиболее полной базы данных о 562 637 родившихся в 1983 – 1988 гг. в Швеции. Данное ухудшение школьных результатов было наибольшим у экспонированных на 8 – 25- й неделях после зачатия и родившихся в регионах с наибольшими радиоактивными выпадениями. Полученные результаты свидетельствуют о том, что пренатальное облучение нарушает когнитивные способности на уровнях воздействия, которые ранее считали безопасными (Almond D. et al., 2007).

Дисгармония интеллекта за счет снижения вербального IQ является радионейроэмбриологическим эффектом пренатального облучения вследствие аварии на ядерном реакторе. Данный эффект прослежен при облучении на 8- й и более поздних неделях гестации при дозах на плод >20 мЗв и щитовидную железу in utero >300 мЗв, а в случае облучения на 16 – 25- й неделях гестации — >10 мЗв и >200 мЗв соответственно. Нейрофизиологическими маркерами внутриутробного облучения можно считать снижение спектральной мощности θ - диапазона ЭЭГ (особенно в левой лобно - височной области), повышение β - активности при ее латерализации в доминантную гемисферу, нарушения нормальной асимметрии зрительных вызванных потенциалов и вертекс - потенциал. Наиболее критическими периодами цереброгенеза при радиационной аварии на ядерном реакторе, которая сопровождается массивным выбросом радиойода в окружающую среду, являются более поздние сроки гестации (16 – 25- я неделя), чем при равномерном внешнем облучении (8 – 15- я неделя) (Loganovskaja T.K., 2004; Логановська Т. К., Нечаєв С. Ю., 2004; Логановська Т. К., 2005). У внутриутробно облученных детей повышена частота органических психических расстройств; нарушений психологического развития, пароксизмальных состояний (синдромы головной боли, мигрень, эпилептиформные синдромы), соматоформной вегетативной дисфункции, поведенческих и эмоциональных расстройств детского возраста (Напрєєнко О. К., Логановська Т. К., 2004; Логановська Т. К., 2005).

В наших первых работах высказано предположение о преобладающих нарушениях функций доминантного, левого, полушария головного мозга, особенно его кортикально - лимбических структур, у внутриутробно облученных детей в результате аварии на ЧАЭС (Loganovskaja T.K., Loganovsky K.N., 1999). В дальнейшем мы пришли к заключению о нарушении развития доминантного полушария после пренатального облучения вследствие Чернобыльской катастрофы. У экспонированных детей выявлено больше нервно - психических расстройств, неврологических проявлений нарушений функций левого мозга, более низкие показатели полного и вербального IQ, дисгармонию IQ за счет снижения вербального IQ, дезорганизованные паттерны ЭЭГ, эксцесс латерализованной в левую лобно - височную область δ - и β - мощности при депрессии θ - и α - мощности, а также межполушарную инверсию обработки зрительной информации. Факторами риска этих эффектов являются ухудшение психического здоровья матерей, стресс, пренатальное облучение и традиционные факторы риска. Полученные результаты следует рассматривать в структуре актуальной гипотезы о шизофрении как нарушении развития головного мозга (Loganovsky K.N. et al., 2008).

В последнее время опубликованы результаты очень интересных радионейроэмбриологических исследований, в которых обосновывается положение о том, что пренатальное облучение может повысить риск возникновения шизофрении, считая последнюю как нейродегенеративное заболевание, в основе которого могут лежать нарушения развития головного мозга (Korr H. et al., 2001; Gelowitz D.L. et al., 2002; Schindler M.K. et al., 2002; Schmitz S. et al., 2005; Selemon L.D. et al., 2005). Эти экспериментальные работы нашли свое клинико - эпидемиологическое подтверждение в виде повышенного риска развития шизофрении после пренатального диагностического рентгеновского облучения в Иерусалимской когорте.

Исключительно важными в объективном понимании последствий внутриутробного облучения головного мозга вследствие Чернобыльской катастрофы являются результаты текущих исследований норвежских коллег. Они установили, что внутриутробно облученные подростки в Норвегии по сравнению с неэкспонированными ровесниками имеют сниженные показатели вербальной оперативной памяти, вербального обучения и памяти, скорости обработки информации и исполнительного функционирования. Следует подчеркнуть, что результаты исследований норвежских авторов предоставляют новую и существенную поддержку наших данных об избирательном поражении доминантного полушария при пренатальном облучении вследствие аварии на ЧАЭС.

Таким образом, результаты последних исследований свидетельствуют о том, что субклиническое радиационное повреждение эмбриона и плода человека может проявиться когнитивным дефицитом и иными нервно - психическими расстройствами. И эти ранее нераспознанные отдаленные нейропсихиатрические эффекты могут быть обусловлены относительно кратковременным воздействием радиоактивных выпадений, уровни которых ранее рассматривались как безопасные (Nowakowski R.S., Hayes N.L., 2008).

Безусловно, необходимым является осуществление пожизненного активного нейропсихиатрического наблюдения когорты внутриутробно облученных, пострадавших в результате Чернобыльской катастрофы, а также экспонированных на 0 – 1- м годах жизни. Эти пострадавшие находятся под повышенным риском развития различных нейропсихиатрических заболеваний, включая шизофрению, причем дебют данных расстройств возможен в молодом возрасте и дальнейшей жизни.