Цель работы — представление результатов собственных исследований во взаимосвязи их с современными доказательствами радиоцеребральных эффектов у человека при облучении в дозах до 5 зв .

Радиоцеребральные эффекты в зависимости от сценария облучения

Современные взгляды на механизмы радиационного влияния малых доз на головной мозг человека

Известно, что ионизирующее облучение оказывает множественные эффекты на головной мозг, поведение и когнитивные функции. Эти изменения во многом зависят от дозы облучения. Установлено, что ионизирующая радиация влияет на функции ЦНС и поведение как в результате прямого действия на нервную систему, так и косвенно вследствие реактивности ЦНС на радиационное поражение других систем (Kimeldorf D.J., Hunt E.L., 1965; Mickley G.A., 1987). Повреждение функционирования ЦНС появляется уже при воздействии малых доз радиации. В настоящее время имеется все увеличивающееся количество данных о том, что реакция ЦНС на облучение является непрерывным и интерактивным процессом. Особенное внимание уделяют апоптотической клеточной (нейрональной) гибели, а также гибели и повреждениям клеток, опосредованным вторичными поражениями (Wong C.H., van der Kogel A.J., 2004). Сегодня установлено, что ЦНС является радиочувствительной системой, а степень ее дисфункции может быть квантифицирована электрофизиологическими, биохимическими и / или поведенческими параметрам. Отклонения функций ЦНС, которые описываются вышеуказанными параметрами, могут наблюдаться при облучении всего тела в малых дозах (Gourmelon P. et al., 2005).

В современных исследованиях показано, что субхроническое воздействие 137Cs в дозах, соизмеримых с дозами в результате аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС), приводит к молекулярным модификациям про - и антивоспалительных цитокинов и NO- эргических путей в головном мозгу. Нейровоспалительные реакции могут объяснять электрофизиологические и биохимические отклонения, наблюдаемые при хроническом воздействии 137Cs (Lestaevel P. et al., 2008).

Облучение головного мозга модулирует паттерн экспрессии 1574 генов, из которых у 855 отклонения наблюдаются в более чем 1,5 раза. Изменения около 30% генов носят дозозависимый характер, включая гены, которые поражаются исключительно при дозах 0,1 Гр. Около 60% генов изменяются в зависимости от времени после облучения, причем большинство генов нарушаются на 30- й минуте по сравнению с 4 ч после воздействия радиации. Ранние изменения включают передачу (трансдукцию) сигналов, ионную регуляцию и синаптическое сигналирование. Более поздние нарушения представлены изменениями метаболических функций, а именно синтеза миелина и протеина. Малые дозы радиации также модулируют экспрессию генов, ответственных за реакцию на стресс, контроль клеточного цикла, а также синтез и репарацию ДНК. Доза 0,1 Гр вызывает такие изменения экспрессии генов, которые качественно отличаются от таковых при воздействии 2,0 Гр. Полученные данные свидетельствуют о том, что облучение головного мозга в малых дозах индуцирует экспрессию генов, ответственных за протекторные и репаративные функции, тогда как гены с пониженной модуляцией вовлечены в нейрональное сигналирование (Yin E. et al., 2003). Изменения генного профиля головного мозга после облучения являются комплексными и зависящими как от времени после воздействия радиации, так и от дозы облучения (Mahmoud- Ahmed A.S. et al., 2006).

Во взрослом гиппокампе нейрогенез осуществляется непрерывно. И этот процесс уязвим к воздействию ионизирующего излучения. Радиационные когнитивные нарушения могут быть обусловлены поражением нейрогенной клеточной популяции, которая расположена в зубчатой субгранулярной зоне (ЗСЗ) гиппокампа (Andres-Mach M. et al., 2008). Паттерн гиппокампальнозависимой дисфункции памяти согласуется с изменениями нейрогенеза после острого облучения. Предположено, что облучение в относительно малых дозах, которое вызывает острую лучевую болезнь (ОЛБ) у мышей, достаточно для нарушения деятельности гиппокампа, а именно обучения и памяти, вероятно, вследствие ингибиции нейрогенеза (Kim J.S. et al., 2008). Когнитивные расстройства ассоциированы с уменьшением пролиферации Ki-67- позитивных клеток и Doublecortin- позитивных незрелых нейронов в ЗСЗ зубчатой извилины. Предположено, что потеря пролиферирующих клеток ЗСЗ и их потомства играет существенную роль в редукции нейрогенеза, что является ключевым в патогенезе радиационно - индуцированных когнитивных расстройств (Raber J. et al., 2004). Таким образом, радиационный ответ клеток - предшественников из ЗСЗ гиппокампальной зубчатой извилины и нарушенный нейрогенез могут играть значимую, если не причинную, роль в радиационно - индуцированных когнитивных нарушениях (Mizumatsu S. et al., 2003). Прогрессирующий дефицит обучения и памяти вследствие облучения может быть вызван накапливающейся гиппокампальной дисфункцией в результате долговременного отсутствия нормальной активности стволовых и прогениторных клеток (Monje M.L., Palmer T., 2003).

Анализ транскриптомных профилей головного мозга мышей после облучения всего тела показал, что воздействие малых доз радиации (0,1 Гр) индуцирует такие гены, которые не поражаются облучением в больших дозах (2 Гр). Установлено, что гены, реагирующие на облучение в малых дозах, ассоциированы с уникальными нейрональными путями и функциями. Молекулярный ответ головного мозга мышей через несколько часов после воздействия ионизирующего излучения в малых дозах включает пониженное регулирование нейрональных путей, которые ассоциированы с когнитивной дисфункцией. Такое пониженное регулирование наблюдается при нормальном старении человека и болезни Альцгеймера (Lowe X.R. et al., 2009).

Таким образом, существуют новые доказательства радиационно - индуцированной молекулярной и клеточной основы церебральных эффектов вследствие воздействия ионизирующего излучения в малых дозах: нарушенный нейрогенез в гиппокампе взрослых, изменения в профиле экспрессии генов, нейровоспалительные реакции, альтерации нейросигналирования, апоптотическая клеточная гибель, смерть клеток и их повреждения вследствие вторичных поражений и др. Эти нарушения вместе с давно и хорошо известным «сосудисто - глиальным союзом», вероятно, и объясняют патогенез радиационного поражения головного мозга.