Стимуляторы фибринолиза: классификация, механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты

Фибринолитические средства применяют для растворения образовавшихся тром­бов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

Естественный фибринолитик – фибринолизин (плазмин) – фермент, разрушающий нити фибрина. Фибринолизин образуется из профибринолизина (плазминогена) под влиянием тканевого активатора профибринолизина, активность которого повышается в присутствии фибрина.

В качестве фибринолитических средств применяют препараты, которые акти­вируют плазминоген: препараты стрептокиназы, препарат тканевого активатора плазминогена, препараты урокиназы.

Стрептокиназ а (стрептаза, стрептолиаза). Ее продуцируют β-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови

Дозируют стрептокиназу в единицах действия (ЕД), вводят в/в (капельно). ПЭ: кровотечения, гипотензия, пирогенная(повышение температуры) и аллергические реакции, брадикардия, реакции гиперчувствительности (крапивница, анафилактический шок).

Урокиназа - фермент, образующийся в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Лихорадка возникает у 2-3% больных. t_1/2 = 15-20 мин. Препарат производят методом генной инженерии или получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. ПЭ: кровотечения. Противопоказания: геморрагические диатезы, язвенная болезнь, опухоли мозга, тяжелые заболевания печени, недавние травмы, в течение 10 дней после операций.

Фибринолиз – процесс растворения свежих сгустков крови. Различают:

1. Фибринолитические средства – препараты ускоряющие фибринолиз.

Применяют для растворения образовавшихся тром­бов при коронарном тромбозе (остром инфаркте миокарда), тромбозе глубоких вен, остром тромбозе периферических артерий, тромбоэмболии легочной артерии.

Естественным фибринолитиком является фибринолизин (Fibrinolisinum) – фермент растворяющий нити фибрина. Выпускается во флаконах по 10000, 20000, 40000 ЕД пред применением растворяют 0,9% раствором натрия хлорида, вводят внутривенно капельно.

Стрептокиназа (Streptokinasum) или целиаза – выпускают в ампулах по 250 000-500 000 ЕД (растворяют перед употреблением в 5 мл воды для инъекций и разводят в 500 мл 5% раствора глюкозы), вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее эффективна первые 3—6 ч), при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосу­дов сетчатки.

Побочные эффекты: кровотече­ния, возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия, аллергические реакции, включая анафи­лактический шок. Опасность их возрастает при повторном введении препарата.

Существует препарат стрептокиназы пролонгированного действия - стрептодеказа (Streptodecasum). Продолжительность действия 48-72 ч.

2. Антифибринолитические средств – препараты для задержки фибринолиза.

Применяют при передозировке фибринолитиками и при кровотечениях, связанных с повышенным фибринолизом, а так же для стабилизации тромбов после операций.

Препараты:

Кислота аминокапроновая (Acidum aminocapronicum) - порошок, флаконы по 100 мл 5% раствора, принимают по 2,0-3,0 внутрь 3-5 раз в день; 5,0 в вену (капельно)

Контрикал (Contricalum) или гордокс применяют внутривенно. Побочные эффекты: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, аллергические реакции.

СТИМУЛЯТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Стимуляторы фибринолиза способствуют растворению фибринных тромбов. Патологические тромбы образуются в пораженных атеросклерозом артериях, при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или являются результатом эмболии.

В течение первых нескольких часов после образования тромбы находятся в нестабильном состоянии, так как активируются механизмы фибринолиза. При преобладании тромбогенных факторов над фибринолитическими тромбы стабилизируются. Тромбоз коронарных артерий проявляется клиническими симптомами нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, в особо опасных случаях наступает внезапная коронарная смерть. При тромбозе сосудов головного мозга развивается ишемический инсульт.

В печени синтезируется профермент плазминоген (профибринолизин), в крови он активируется с образованием плазмина (фибринолизина). Различают два типа активаторов плазминогена:

• внутренние (плазменные) активаторы - фактор ХIIа (фактор Хагемана);

• внеплазменные (тканевые) активаторы - вещества, синтезируемые в эндотелии сосудов и почках, продукты жизнедеятельности бактерий.

Плазмин как сериновая протеаза катализирует деградацию фибрина, фибриногена, факторов свертывания Vа (акцелерина), VIIIa (антигемофильного глобулина), ХIIа, компонентов комплемента, а также гормона роста и глюкагона. В крови плазмин быстро инактивируется антиплазминами (α₂-антиплазмином, ингибитором С₁-эстеразы).

Венозные тромбы лизируются легче артериальных. При лечении тромбоэмболии легочной артерии, вызываемой венозными тромбами, требуются меньшие дозы тромболитических средств, чем для терапии инфаркта миокарда. Тромболизис позволяет восстанавливать антероградный кровоток. Для этой цели используют тромболитические средства:

• прямого действия - фибринолизин [человека] (плазмин);

• непрямого действия - активаторы плазминогена.

В группе тромболитических средств различают фибриннеспецифические и фибринспецифические препараты. Фибриннеспецифическим действием обладают фибринолизин [человека] и активаторы плазминогена, которые активируют плазминоген, связанный с фибрином внутри тромбов и циркулирующий в крови. Таким образом, фибриннеспецифические тромболитические средства катализируют лизис фибрина тромбов и фибриногена крови. Они могут вызывать кровотечения.

Фибринспецифические тромболитики активируют только плазминоген, ассоциированный с фибрином тромбов, при этом фибрин действует как кофактор. Комплекс «фибрин-плазмин» устойчив к инактивации под влиянием антиплазминов. Селективные тромболитические средства (табл. 43-1, 43-2) эффективно растворяют тромбы и реже вызывают кровотечения.

Таблица 43-1. Тромболитические средства

Препарат	Происхождение	Преимущества	Недостатки
Фибриннеспецифические тромболитики
Стрептокиназа	Белок, полученный из культуры β-гемолитического стрептококка группы С	Хорошо изучена, не создает риска реокклюзии и кровоизлияния в головной мозг	Осуществляет медленный и неполный тромболизис, вызывает аллергию, артериальную гипотензию, эффект ослабляется при повторных введениях, противопоказана после стрептококковой инфекции
Урокиназа	Фермент, полученный из культуры почек эмбриона человека или методом генной инженерии	Не вызывает аллергию, не создает риска реокклюзии и кровоизлияния в головной мозг	При высокой стоимости тромболитическая активность такая же, как у стрептокиназы

Активаторы плазминогена

Стрептокиназа - одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 47 кДа, не содержит углеводов. Стрептокиназу получают из культуры β-гемолитического стрептококка группы С.

Стрептокиназа активируется после ковалентного связывания с плазминогеном. Комплекс «стрептокиназа-плазминоген», активируя вторую молекулу плазминогена, образует плазмин внутри тромбов и в циркулирующей крови. Стрептокиназа катализирует эндотромболизис, а также лизис фибриногена и других факторов свертывания. После введения стрептокиназы создается литическое состояние - гипофибриногенемия, повышенный уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена. Удлиняются протромбиновое время и АЧТВ.

Период полуэлиминации стрептокиназы составляет 15-25 мин, активного комплекса «стрептокиназа-плазминоген» - несколько часов. Системный тромболитический эффект продолжается в течение 12-24 ч. Литическое влияние стрептокиназы на циркулирующие факторы свертывания может приводить к кровотечению у 10-20% больных.

Стрептокиназа как белок бактериального происхождения обладает антигенными свойствами. В крови любого человека циркулируют антитела против стрептокиназы, что обусловлено большой распространенностью стрептококковых инфекций в популяции. Аллергические реакции возникают даже при первом введении стрептокиназы. В дальнейшем титр антител постепенно нарастает и через несколько недель достигает пика, превышающего исходный уровень в 1000 раз. У части больных титр антител возвращается к норме через 6 мес, однако во многих случаях он остается увеличенным в течение 2-4 лет.

Противострептокиназные антитела становятся причиной не только аллергических реакций, но и толерантности к стрептокиназе. Эффективность тромболитического лечения значительно варьирует в зависимости от титра антител.

Не рекомендуют повторное введение стрептокиназы после проведенного лечения и перенесенной стрептококковой инфекции. Для профилактики анафилактического шока у чувствительных больных перед вливанием стрептокиназы внутривенно вводят преднизолон и/или антигистаминные средства.

Урокиназа - активатор плазминогена урокиназного типа. Синтезируется в форме проурокиназы в эндотелии сосудов и эпителии почечных канальцев. Первоначально урокиназа была выделена из мочи человека. Проурокиназа представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой 54 кДа, превращается под влиянием сериновых протеаз в двухцепочечную урокиназу, цепи которой соединены одной дисульфидной связью.

Различают две формы урокиназы - низкомолекулярную (33 кДа) и высокомолекулярную (54 кДа). Лекарственный препарат урокиназы (низкомолекулярная форма) получают из культуры ткани почек эмбриона человека или методом генной инженерии.

Урокиназа более селективно, чем стрептокиназа, активирует плазминоген, связанный с фибрином тромбов, лизирует преимущественно фибрин, а не факторы свертывания крови. Однако при ее применении не исключены кровотечения. Период полуэлиминации урокиназы составляет 15-20 мин.

Урокиназа как фермент человека не стимулирует продукцию антител и редко вызывает аллергические реакции.