Блокаторы кальциевых каналов L-типа: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Классификация:

• селективные блокаторы кальциевых каналов I класса (фенилалкиламины: верапамил). блокируют каналы кардиомиоцитов;

• II класса (дигидропиридины: нифедипин). блокируют каналы ГМК сосудов;

• III класса (бензотиазепин: дилтиазем). блокируют каналы в сердце и сосудах;

• блокаторы кальциевых каналов IV класса с влиянием на сосуды головного мозга (циннаризин);

• блокаторы кальциевых каналов V класса (фенилалкиламин: прениламин);

• блокаторы кальциевых каналов VI класса (мибефрадил). блокируют каналы Т-типа.

В зависимости от влияния на тонус симпатической нервной системы и ЧСС, антагонисты кальция делят на: рефлекторно увеличивающие ЧСС (производные дигидропиридина) и рефлекторно уменьшающие ЧСС (верапамил и дилтиазем).

МД: тормозят проникновение кальция из межклеточного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы (сосудорасширяющее действие).

Верапамил и дилтиазем уменьшают автоматизм СА узла (снижают ЧСС) и автоматизм и проводимость АВ узла и незначительно влияют на автоматизм волокон Пуркинье. Уменьшая поступление кальция в клетки рабочего миокарда, уменьшают сократимость миокарда и, снижая концентрацию в ГМК, расширяют периферические артериальные сосу­ды, в результате снижается АД. Коронарные сосуды также расширяются.

Применяют при наджелудочковых арит­миях и экстрасистолии. Верапамил внутрь и в/в. Максимальный эффект через 1,5-2 ч. Связывается с белками плазмы крови (до 90%). Выводится с мочой и желчью (в неизмененном виде и в виде конъюгатов); продолжительность — 3-7 ч. ПЭ: ослабление и урежение со­кращений сердца, снижение АВ проводимости (возможен атриовентрикулярный блок), артериальная гипотензия, тошнота, рвота, констипация, аллергические реакции.

Дилтиазем применяют внутрь. Действие через 30 мин.Подвергается ацетилированию и в неизмененном виде и в виде метаболитов выводится через ки­шечник. продолжительность — 3—4 ч. ПЭ: головная боль, головокру­жение, тахикардия, мышечная слабость, отеки.

Лекарственные средства, влияющие на функции ангиотензина II: классификация, механизм и особенности действия, применение, побочные эффекты.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Оказывает сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает повышение АД, стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает секрецию АДГ (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Средства, уменьшающие секрецию ренина уменьшают стамулирующее влияние симпатической иннервации на ЮГА, продуцирующие ренин. Эти клетки содержат β _{1 -}адренорецепторы (гипотензивное действие β -адреноблокаторов - уменьшение секреции ренина.

Ингибиторы АПФ

 АПФ способствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II, а также инактивирует брадикинин, который расширяет кровеносные сосуды и раздражает чувствительные рецепторы.

Снижение уровня ангиотензина II, выведение Na⁺ и повышение уровня брадикинина ведут к расширению кровеносных сосудов и снижению АД. ЧСС при этом мало меняется.

Преимущества ингибиторов: стойкий гипотензивный эффект; не вызывают задержки натрия и воды; не вызывают ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии; не характерно развитие толерантности при повторном применении; не выражен синдром отмены. Каптоприл, эналаприл применяют: при АГ и ХСН (почечная гипертензия, поздние стадии ГБ; АГ, связанная со стенозом артерии одной из почек, но они противопоказаны при двустороннем стенозе (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина II на эфферентные артериолы почечных клубочков). При ХСН ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают постнагрузку и преднагрузку. СВ увеличивается.

В постинфарктном периоде: улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность.

Ингибиторы вазопептидаз: нейтральной эндопептидазы, которая инактивирует атриальный натрийуретический пептид. Так как с недостаточностью атриального натрийуретического пептида связаны задержка натрия в организме и повышение АД, для снижения АД были предложены ингибиторы нейтральной эндопептидазы.

Омапатрилат  ингибирует нейтральную эндопептидазу и АПФ. Внутрь при АГ и сердечной недостаточности.

Блокаторы АТ₁-рецепторов

Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотензиновые рецепторы, которые обозначают как АТ ₁ -рецепторы и АТ₂-рецепторы.

Лозартан, валсартан препятствуют действию ангиотензина II на AT ₁ -рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензина II на АТ₂-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов.

Высокая активность ренина и повышенное содержание ангиотензина II в крови являются показателями неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Для фармакологической блокады РАС используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подавляют ключевой фермент РАС, связывая ионы цинка в его активном центре. ИАПФ блокируют прессорные механизмы и активируют депрессорые механизмы регуляции АД. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани. АПФ катализирует ряд биохимических реакций: образование октапептида ангаотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего карбоксильный дипептид); инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II); инактивацию энкефалинов, β-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, β-цепи инсулина. Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ -рецепторы. АТ₁ -рецепторы (АТ_1А, АТ_1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, — сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе.

Сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме количества ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадикинина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В ₂-рецепторы эндотелия, повышает освобождение простагландина Е₂, простациклина, окиси азота (NО), эндотелиального гиперполяризующего фактора. Фармакологические эффекты ИАПФ развиваются как результат торможения плазменной и тканевой РАС. Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности плазменной РАС: *расширение артерий и вен, снижение АД; *снижение преднагрузки (расширяют вены, уменьшают объем циркулирующей крови) и постнагрузки на сердце (расширяют артерии);

нормализация частоты сердечных сокращений при тахикардии и противоаритмическое влияние (тормозят освобождение катехоламинов и устраняют гипокалиемию); *расширение коронарных сосудов и сосудов головного мозга; *мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии (улучшают почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, изменяют гормональный баланс).

Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением активности тканевой РАС: регресс гипертрофии и фиброза миокарда (подавляют синтез протоонкогенов, снижают секрецию норадреналина, альдостерона, эндотелина-1, освобождение ионов кальция, препятствуют пролиферации фиброзной ткани в сердце, при этом не страдает сократительная функция кардиомиоцитов, возрастает эластичность сердечной мышцы, облегчается диастола); повышение синтеза АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце;

регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий (ангиопротективное действие);

уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования мезангиального матрикса (нефропротективное действие). антиагрегантное влияние (блокируют АТ₁ -рецепторы тромбоцитов, вызывают накопление цАМФ, нарушают продукцию фактора Виллебранда, повышают выделение простациклина); торможение адгезии моноцитов и нейтрофилов; активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого активатора плазминогена-1); противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение холестерина в липопротеины высокой плотности, повышают в крови концентрацию аполипопротеинов А- Iи А- II, тормозят пролиферацию и миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов, подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки, увеличивают стабильность атеросклеротических бляшек). Классификация: 1.Средства короткого действия (6 — 12 ч), содержащие сульфгидрильную группу (КАПТОПРИЛ). 2.Средства длительного действия (24 ч), содержащие карбоксильную группу (карбоксиалкилпептиды) А. Средства, имеющие почечный клиренс ( КВИНАПРИЛ, ЭНАЛАПРИЛ ПЕРИНДОПРИЛ, ЦИЛАЗАПРИЛ, ЛИЗИНОПРИЛ) Б. Средства, имеющие почечный и желчный клиренсы ( ТРАНДОЛАПРИЛ РАМИПРИЛ, СПИРАПРИЛ, МОЭКСИПРИЛ) 3. Средства длительного действия (24 ч), содержащие фосфинильиую группу (ФОЗИНОПРИЛ) Применение: при АГ и СН. Пр-ты улучшают клиническую симптоматику, качество жизни больных, замедляют прогрессирование заболеваний, препятствуют развитию аритмии, инфаркта миокарда, инсульта, вдвое снижают летальность. Побочные эффекты. ИАПФ отличаются низкой токсичностью. Изредка они вызывают гипотензию первой дозы с симптомами гипоперфузии сердца, почек и головного мозга. У больных тяжелой сердечной недостаточностью с гиповолемией и гипонатриемией и при хронической почечной недостаточности назначение ИАПФ может приводить к срыву компенсаторной перестройки внутрипочечного кровообращения — снижается внутриклубочковое давление, происходит сброс крови через атрофированные клубочки, нарушается фильтрация, появляются протеинурия, рост уровня креатинина и гиперкалиемия. Отрицательное воздействие ИАПФ на почки усиливают нестероидные противовоспалительные средства, гиперкалиемию потенцируют калийсберегающие диуретики.

При длительном назначении ИАПФ известны редкие случаи анемии, нейтропении, агранулоцитоза, патологии печени, расстройства вкуса, синдрома «обожженного языка». Нарушения кроветворения обусловлены устранением стимулирующего влияния ангиотензина II на эритропоэз и повышением содержания циркулирующего пептида, тормозящего созревание гемопоэтических стволовых клеток (этот пептид инактивируется при участии АПФ).

Аллергические реакции на ИАПФ проявляются зудящей макуло-папулезной сыпью (у 1 — 5% больных) и ангионевротическим отеком (у 0,1 — 0,2 %). Чаще других препаратов ангионевротический отек вызывает лизиноприл.

Противопоказания. ИАПФ противопоказаны при артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 90 — 100 мм рт.ст.), тяжелом аортальном стенозе, двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки, первичном гиперальдостеронизме, индивидуальной непереносимости (ангионевротический отек в анамнезе), беременности, лактации. При аортальном стенозе ИАПФ могут ухудшать коронарный кровоток, у людей со стенозом почечной артерии терапия ИАПФ вызывает опасность парадоксальной артериальной гипертензии и обратимой острой почечной недостаточности. Препараты, элиминируемые с мочой, назначают с осторожностью больным с диффузной патологией почек и при выраженной почечной недостаточности.

При беременности ИАПФ ухудшают плацентарный кровоток, нарушают продукцию амниотической жидкости, а также вызывают артериальную гипотензию, гипоплазию легких у плода и неонатальную анемию.