В. Объясните причину успешного лечения подагры аллопуринолом, учитывая, что растворимость в моче мочевой кислоты равна 0,15 г/л, ксантина – 0,05 г/л, гипоксантина – 1,4 г/л.

А.     

Гипоксантин (6-оксипурин) — азотистое основание, принимающее участие в построении нуклеиновых кислот. В животном организме гипоксантин образуется при дезаминировании аденина или аденозина при участии специфических ферментов дезаминаз. При участии ксантиноксидазы превращается в ксантин, а затем в конечный продукт обмена пуринов у приматов, птиц и наземных рептилий — мочевую кислоту.

   

Ксантиноксидаза — фермент (класс оксидоредуктазы), катализирующий окисление ксантина, гипоксантина и альдегидов с поглощением кислорода и образованием соответственно мочевой кислоты, ксантина или карбоновых кислот и супероксидных радикалов O2.

    Аллопуринол – является ингибитором ксантиноксидазы, под действием которой аллопуринол превращается в оксипуринол, неокисляемый аналог ксантина.

 

Последовательность реакций:

гипоксантин + O2 + H2O → ксантин + H2O2

ксантин + O2 + H2O → мочевая кислота + H2O2

Реакции катаболизма пуринов

Реакции распада пуринов можно условно разделить на 5 стадий:

1. Дефосфорилирование АМФ и ГМФ – фермент 5'-нуклеотидаза.

2. Гидролитическое отщепление аминогрупы от С6 в аденозине – фермент дезаминаза. Образуется инозин.

3. Удаление рибозы от инозина (с образованием гипоксантина) и гуанозина (с образованием гуанина) с ее одновременным фосфорилированием – фермент нуклеозидфосфорилаза.

4. Окисление С2 пуринового кольца: гипоксантин при этом окисляется до ксантина (фермент ксантиноксидаза), гуанин дезаминируется до ксантина – фермент дезаминаза.

5. Окисление С8 в ксантине с образованием мочевой кислоты – фермент ксантиноксидаза. Около 20% мочевой кислоты удаляется с желчью через кишечник, где она разрушается микрофлорой до CO2 и воды. Остальная часть удаляется через почки.

Б. Аллопуринол является структурным изомером гипоксантина (природный пурин, встречающийся в организме человека). Ксантиноксидаза отвечает за последующее окисление гипоксантина и ксантина, с образованием в организме мочевой кислоты — продукта метаболизма пуринов. Аллопуринол ингибирует ксантиоксидазу. Её блокирование приводит к снижению продукции мочевой кислоты в организме, а также к повышению уровня гипоксантита и ксантина, которые превращаются в родственные пурину аденозин и гуанозин монофосфаты. Увеличение уровня этих рибонуклеотидов вызывает обратимое ингибирование амидофосфорибозилтрансферазы. Этим обусловлено уменьшение концентрации мочевой кислоты и ее солей в жидких средах организма и моче, что способствует растворению имеющихся уратных отложений и предотвращает их образование в тканях и почках.

Аллопуринол метаболизируется ксантиноксидазой до его активного метаболита оксипуринола, который также является ингибитором ксантиноксидазы. Аллопуринол почти полностью метаболизируется в оксипуринол в течение двух часов после орального введения, затем оксипуринол медленно выделяется почками за 18-30 часов. Поэтому оксипуринол считается ответственным за большинство эффектов приёма аллопуринола.

В. Аллопуринол- это структурный аналог гипоксантина, используется для лечения и предупреждения подагры. Он является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы, и его приём в дозах 0,2-0,8 г в сутки снижает содержание мочевой кислоты в крови до нормальных величин. Содержание гипоксантина, наоборот, повышается. Однако гипоксантин примерно в десять раз лучше, чем мочевая кислота, растворяется в крови и моче, и поэтому легче выводится из организма. При лечении аллопуринолом выведение гипоксантина (а также ксантина) увеличивается.

129