Хроническая почечная недостаточность. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) это патологическое состояние

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) это патологическое состояние, характеризующееся необратимым снижением деятельности почек, обусловленное постепенным прогрессирующим уменьшением количества функционирующих нефронов.

Хроническая почечная недостаточность имеет затяжное течение, часто без выраженного проявления клинических признаков, вследствие чего диагностируется достаточно поздно, когда нормальная ткань постепенно заменяется фиброзной. По этой причине терапевтические мероприятия малоэффективны.

Хроническая почечная недостаточность может развиться в результате как первичных почечных, так и внепочечных заболеваний. Наиболее распространенные причины ХПН:

• сахарный диабет (28% диабетическая нефропатия, основная причина в США),

• артериальная гипертензия (25%),

• гломерулонефриты (21%),

• поликистоз (4%),

• прочие (23%): обструкция, инфекция, в Армении – амилоидоз, развивающийся вследствие периодической болезни и т.д.

Патогенез. Здоровая почка содержит около одного миллиона нефронов, каждый из которых вносит свой вклад в обеспечении нормальной СКФ. При хроническом поражении почек СКФ поддерживается длительное время, поскольку потеря части нефронов компенсируется гипертрофией и гиперфильтрацией оставшихся нефронов (гипотеза “интактного нефрона”)2.

С развитием недостаточности изменяются обьем и относительная плотность мочи. В этом аспекте различают стадии полиурии и

олигурии. В стадии полиурии количество дневной мочи составляет 2-4л, причем наблюдается никтурия

2 Несмотря на то, что при односторонней нефрэктомии количество нефронов сокращается на 50%, ПН не развивается, а сохранившаяся почка компенсирует 70% функций “удаленной”, увеличиваясь в размерах на 30-40%.

Рис. 8 Изменения в клубочках при ХПН.По JR Ingelfinger: N. Engl. J. Med 348:99, 2003):

8

Кафедра Патофизиологии, факультет общей медицины, 2020 (ночное мочеиспускание) и моча имеет низкую относительную плотность, близкую к плотности первичной мочи (1010-1014). В сохраненных нефронах увеличивается скорость клубочковой фильтрации за счет расширения афферентных артериол и повышения тонуса эфферентных (в основном обусловленного ангиотензином II). Увеличение гидродинамического давления в полости капсулы сопровождается увеличением скорости передвижения жидкости в канальцах и сокращением времени контакта с эпителием канальцев. Это ограничивает реабсорбцию растворенных в первичной моче веществ, которые удерживают воду в канальцах, препятствуя ее реабсорбции. В результате развивается осмотический диурез. Кроме того, выявляется снижение чувствительности эпителия дистальных и собирательных канальцев к альдостерону и АДГ. В результате еще больше снижается реабсорбция натрия, воды и мочевины и выделяется большое количество слабоконцентрированной мочи. Удаление большого количества воды и натрия рассматривается

как адаптивная реакция, препятствующая развитию гипергидратации и гипернатремии.

ХПН часто прогрессирует даже при устранении вызывающего ее фактора. Для объяснения ее прогрессирования была предложена гипотеза гиперфильтрации, согласно которой компенсаторная гипертрофия в начальной стадии и увеличение фильтрационной нагрузки в дальнейшем приводят к усугублению повреждения почек, поскольку в этих условиях в клубочковых капиллярах повышается гидростатическое давление, что приводит к повреждению эпителия и разрастанию соединительной ткани, т.е. к развитию гломерулосклероза (рис.8). В последнем участвуют эритропоэтин-продуцирующие клетки. В условиях повреждения активированные тканевые макрофаги посредством продукции цитокинов превращают их в миофибробластоподобные клетки. В результате они начинают продуцировать фиброзную ткань и плохо

выполняют свои биологические “обязанности”.

вследствие проницаемости мембраны мезангиальном матриксе белки активируют пролиферацию мезангиальных клеток, инфильтрацию макрофагов и синтез клеточного матрикса, приводя к развитию гломерулосклероза. Следовательно, прогрессирующее развитие протеинурии уменьшает СКФ (рис. 9). Отметим также, что ангиотензин II также усугубляет развитие фибротических процессов. В результате количество действующих нефронов продолжает уменьшаться, что ведет к прогрессированию ХПН и переходу стадию олигурии (скорость клубочковой фильтрации снижается до 10 мл/мин или меньше, а количество суточной мочи составляет менее 500 мл. В этой стадии почки полностью теряют способность концентрировать мочу, наблюдается изостенурия). Вспомним, что при хронической сердечной недостаточности развивается подобный процесс: гипертрофия кардиомиоцитов в конечном итоге приводит к их ускоренному «износу». Поэтому в обоих случаях стратегия лечения направлена на разгрузку, и при выборе между долгосрочной работой и высокоэффективной, предпочтение отдается первой. Применение блокаторов АПФ при ХПН замедляет ее прогрессирование, поскольку вызывает расширение выносящих артериол, способствуя уменьшению гидростатического давления в клубочковых капиллярах, тем самым защищая эпителий от повреждения. Отметим, что те же препараты назначаются и при сердечной недостаточности, поскольку они снижают сердечную пред- и постнагрузку, предотвращая развитие

Вследствие повреждения эндотелия и перерастяжения подоцитов развивается протеинурия. Белки непосредственно повреждают эпителиоциты дистального канальца. Последние экспрессируют молекулы адгезии, вырабатывают цитокины и факторы роста, что приводит к развитию хронического воспаления и фиброза. В этом смысле из отфильтрованных белков наиболее опасны компоненты комплемента, трансферрин, иммуноглобулины. С

другой стороны,

в

повышения фильтрационной накопленные

Рис. 9 Взаимосвязь протеинурии и СКФ. На поздних стадиях ХПН вследствие выраженого уменьшения количества нефронов снижается также и протеинурия.

9

Кафедра Патофизиологии, факультет общей медицины, 2020 гипертрофии и фиброза. Факторами способствующими равитию ХПН являются системная гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет, нефротоксические препараты. Вследствие прогрессирующего понижения СКФ накопившиеся в крови токсины, водно-электролитный дисбаланс, представляют угрозу для

жизни и могут привести к летальному исходу если не будет проведен гемодиализ или трансплантация почки. Функциональные и метаболические нарушения при ХПН. Они связаны с прогрессирующей потерей экскреторной и инкреторной функции почек. В результате нарушения экскреторной функции в крови накапливаются продукты азотистого обмена (гиперазотемия), развиваются нарушения электролит ного,

водного и других обменов.

Накопление токсичных субстратов азотистого обмена, дисбаланс воды и электролитов может вызвать

кожный зуд, дерматит, изъязвление слизистой пищеварительного тракта, бронхит, воспаление серозных оболочек (так как эти вещества выделяются потом, бронхиальным и пищеварительными секретами, серозными оболочками), развитие энцефалопатии и комы. Нарушения электролитного обмена проявляются гипокальциемией, гипермагнемией (наряду с гипернатремией и ацидозом имеют большое значение в развитии неврологических нарушений), гиперфосфатемией, гипо- или гипернатриемией, гиперсульфатемией, гиперкалемией. Гиперкалемия снижает потенциал покоя, приближая его к потенциалу действия, который вначале сопровождается повышением возбудимости нервных и мышечных клеток (это может быть причиной судороги). Затем, когда эти два потенциала выравниваются, возбудимость прекращается и может наблюдаться паралич мышц и остановка сердца. В стадии олигурии в результате прогрессирующего снижения скорости фильтрации вода стабильно задерживается в организме, что приводит к гиперволемии, увеличению минутного объема сердца и гипергидратации тканей. Гипергидратация в сочетании с гипопротеинемией способствуют развитию отеков, в том числе головного мозга и легких, сердечной недостаточности и артериальной гипертензии.

При ХПН развивается метаболический (выделительный) ацидоз, которому способствует удаление бикарбонатов с мочой, реабсорбция которых в канальцах малочисленных функционирующих нефронов снижается. Еще одной из причин является нарушение ацидогенеза и аммониогенеза. Метаболический ацидоз, к которому присоединяется также газовый, вследствие отека легких, обуславливает дыхание Куссмауля.

Прочие нарушения метаболизма обусловлены гипоксией (развитие обусловленно анемией, сердечно- сосудистыми нарушениями и отеком легких) и гормональными нарушениями. Последние являются результатом снижения в почках катаболизма полипептидных гормонов: глюкагона, инсулина, СТГ, пролактина, вазопрессина, гормонов гипоталамуса, вследствие чего их содержание в крови увеличивается. Снижается утилизация глюкозы тканями, развивается гиперлипидемия, усиливается катаболизм белков, развиваются аменорея и импотенция.

Проявлениями нарушений инкреторной функции являются анемия, вызванная гипопродукцией эритропоэтина, артериальная гипертензия вследствие гиперпродукции ренина и гипопродукции вазодилятаторов паренхимой, нарушения обмена кальция и поражения костей вследствие снижения активности витамина D3. Гиперфосфатемия, гипермагнемия и гипокальцемия способствуют развитию остеопороза, фиброзной остеодистрофии, остеомаляции (механизмы см. на слайде).

Развитие гипокальциемии связано с нарушением образования витамина D3 в проксимальных канальцах: синтез активной формы витамина D3 угнетается не только вследствие уменьшения массы паренхимы почек, а также гиперфосфатемии и угнетении 1α-гидроксилазы. Избыток фосфатов в сыворотке сопровождается образованием нерастворимых кальций-фосфорных солей, которые оседают в мягких тканях, в том числе в почках. Это способствует усугублению гипокальциемии, которая стимулирует высвобождение парат гормона (вторичный гиперпаратиреоз). Кальцификация сердечных клапанов под действием фосфорно-кальциевых солей, артериальная гипертензия наряду с анемией имеют свой «вклад» в развитии сердечной недостаточности.

Парат гормон активирует остеокласты в костной ткани, что приводит к поражению костей. В развитии почечной остеопатии также имеет важное значение длительный ацидоз, который

запускает костный механизм регулирования КОР: вход ионов H+ в костную ткань и выход ионов кальция в кровь превращает внедренные в кости нерастворимые соли кальция в более растворимые. В результате происходит деминерализация костей, уменьшение костной массы, спонтанные переломы костей.

10

Кафедра Патофизиологии, факультет общей медицины, 2020 Совокупность всех вышеописанных нарушений, развивающихся вследствие выраженного угнетения

экскреторной и инкреторной функции почек при ХПН называется уремическим синдромом.

Уремический синдром (от греч. uron – моча и haima – кровь). Сокращение количества нефронов вследствие ХПН до 15-10% приводит к развитию уремии. Развитие уремии возможно в стадии олигоанурии

ОПН и закономерно в терминальной стадии ХПН.

Уремия - это клинко-лабораторный синдром прогрессирующей почечной недостаточности, характеризующийся разнообразными нарушениями метаболизма и функции многих

Рис. 10 Проявления уремии.

органов (В.В. Новицкий, 2015г.).

Ранними клиническими проявлениями

уремии являются неспецифические общие признаки: слабость, быстрая утомляемость, бессонница и т.д. (рис. 10). Позже проявляются нарушения различных органов-систем, представленные на рис. 10.

Патогенез уремии. Большое значение в развитии представленных на рис. 10 нарушений имеют интоксикация эндогенными токсинами, нарушения метаболизма и гормональные расстройства (см. ХПН).

Изначально к эндогенным токсинам относили продукты азотистого обмена: мочевину, креатинин. В дальнейшем экспериментально было выяснено, что мочевина и креатинин мало токсичны, однако продукты метаболизма кретинина, такие как саркозин,

метиламин, N-метилгидантоин, оказывают сильное повреждающее действие. Основной токсичный эффект связан с накоплением фенола и «средних молекул» (олигопептиды с молекулярной массой от 300 до 500 Да) в крови. Предполагается, что один из них является продуктом внутриклеточной деградации белков, а другой образуется под действием кишечной микрофлоры из пищевых белков. В настоящее время универсальным уремическим токсином считается парат гормон, гиперпродукция которого является результатом развивающихся гипокальцемии и гиперфосфатемии.

Синдром завершается уремической энцефалопатией и комой, в основе развития которой лежат вышеприведенные нарушения и, прежде всего, нарушения баланса электролитов, гипергидратация, ацидоз, гипоксия и интоксикация. Причиной смерти может быть развитие инфекций, например, пневмонии. Смерть наступает из-за остановки сердца, обусловленной гиперкалиемией и гипермагнемией. Развитие различных проявлений уремии замедляется при длительном лечении гемодиализом, а радикальное лечение – это трансплантация донорской почки.