Воспалительные заболевания кишечника

Воспалительные заболевания кишечника возникают в результате чрезмерной активации иммунной системы слизистой оболочки кишечника, вызванной присутствием нормальной кишечной микрофлоры. Предположительно, неадекватный иммунный ответ обусловлен либо нарушениями барьерной функции кишечника, либо дефектами «локальной» иммунной системы. К воспалительным заболеваниям кишечника относят схожие по причинам и механизмам развития болезнь Крона и неспецифический язвенный колит (НЯК).

Болезнь Крона характеризуется вовлечением в воспалительный процесс различных участков толстого кишечника и / или подвздошной кишки. Слизистая оболочка пораженных участков кишечника выглядит рыхлой, часто напоминая «булыжную мостовую», изъязвляется. Параллельно наблюдаются пролиферативные процессы, и избыточное образование соединительной ткани приводит к стриктурам кишки. Болезнь Крона относится к предраковым заболеваниям толстого кишечника.

Неспецифический язвенный колит – воспалительное заболевание кишечника с преимущественным поражением толстой кишки, часто с вовлечением в патологический процесс прямой кишки. При эндоскопическом исследовании слизистая оболочка толстой кишки рыхлая. Это заболевание часто протекает с диареей, причем в стуле обнаруживается примесь крови.

Этиология и патогенез воспалительных заболеваний кишечника изучены недостаточно. Однако уже известно, что развитие этих заболеваний связано с наличием определенных генетических факторов. Так, присутствие в геноме человека определенных антигенов системы HLA; полиморфизм генов, кодирующих образование ФНО, муцина, ИЛ-10, ICAM-1 и др. ассоциируются с высоким риском развития воспалительных заболеваний кишечника. Установлено, что 16-й хромосоме лиц, страдающих болезнью Крона, присутствует частично инактивированный ген NOD 2. В физиологических условиях этот активный ген кодирует образование белкового домена, активирующего каспазы макрофагов. Одновременно этот домен выполняет функции рецептора для бактериального липополисахарида и регулирует активацию NF-kB. При инактивирующих мутациях гена NOD 2 нарушаются процессы активации NF-kB и изменяется характер ответа макрофагов на действие бактериального липополисахарида. Гомозиготы, имеющие в своем геноме инактивированный ген NOD 2, имеют вероятность заболеть болезнью Крона в 20 раз больше, чем носители нормального гена NOD 2. Риск развития болезни Крона также многократно возрастает при наличии измененных генов, расположенных в 5-й хромосоме и кодирующих образование рецепторов к цитокинам.

Доказано влияние внешних факторов на возникновение и развитие воспалительных заболеваний кишечника. Вероятность их возникновения возрастает при частом употреблении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Наоборот, аппендэктомия, выполненая в раннем детском возрасте, способствует уменьшению вероятности развития НЯК. При курении риск возникновения НЯК снижается, однако увеличивается риск возникновения болезни Крона. Наличие патогенной микрофлоры в просвете кишечника также способствует развитию его воспалительных заболеваний.

 

Патогенез воспалительных заболеваний кишечника

Неповрежденный эпителий кишечника является надежным барьером для находящихся в просвете кишечника микроорганизмов. Целостность этого барьера может нарушаться при наличии некоторых генетических факторов, определяющих характер ответа кишечных эпителиоцитов на их повреждение, либо при действии факторов внешней среды (прием НПВП, частые бактериальные заболевания кишечника и др.). Нарушение целостности барьера слизистой оболочки кишечника приводит к длительной стимуляции клеток иммунной системы антигенами и продуктами жизнедеятельности бактерий-комменсалов. Присутствующие в стенке кишечника иммунокомпетентные клетки также могут стимулироваться антигенами, поступающими с пищей. Бактериальные продукты, проникшие через слой слизистой оболочки кишечника, взаимодействуют с антиген-представляющими дендритными клетками, и развивается классический иммунный ответ. Однако продукты жизнедеятельности бактерий могут непосредственно взаимодействовать с рецепторами кишечных эпителиоцитов и изменять их функциональные свойства. После взаимодействия бактериальных антигенов с дендритными клетками последние «передают информацию» Т-хелперам (CD4+). Возможно, и сами бактериальные продукты могут взаимодействовать с Toll-like рецепторами Т-хелперов. Происходит дальнейшая дифференцировка CD4-клеток – в Th1 (при болезни Крона) или в Th2 (при НЯК). Далее рассмотрим события, происходящие при болезни Крона. Активированные Т-хелперы 1-го типа продуцируют большие количества g-интерферона и ИЛ-2. Эти цитокины привлекают в очаг воспаления макрофаги и активируют их. Активированные макрофаги образуют множество цитокинов. ИЛ-12, ИЛ- 18 и фактор, ингибирующий миграцию макрофагов поддерживают активацию Th1, а ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-a способствуют дальнейшему развитию воспаления, вызывая адгезию лейкоцитов к эндотелию и увеличивая сосудистую проницаемость. Кроме того, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-a изменяют функциональную активность фибробластов и эпителиоцитов кишечника. Нейтрофилы и макрофаги продуцируют активные формы кислорода и азота в высоких концентрациях. В месте воспаления также образуются хемокины, медиаторы арахидоновой кислоты и факторы роста. Поэтому параллельно с альтерацией слизистой оболочки кишечника и подслизистого слоя происходят пролиферативные процессы.

Патогенетическим принципом лечения воспалительных заболеваний кишечника является подавление иммунного воспаления. С этой целью используют препараты 5-аминосалициловой кислоты, которые угнетают образование медиаторов воспаления, предотвращают активацию NF-kB в клетках кишечника и крови, ингибируют хемотаксис и инактивируют АФК. Для лечения воспалительных заболеваний кишечника также применяются глюкокортикостероиды, иммуносупрессивные препараты, антибиотики и пробиотики. В последнее время особое внимание при разработке новых методов лечения воспалительных заболеваний кишечника уделяют т.н. «негативным» регуляторным молекулам. Эти молекулы связываются с иммунокомпетентными клетками и предупреждают их активацию (например, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-b). Fas может индуцировать апоптоз Т-хелперов. Внутриклеточные сигнальные пути регулируются также «супрессором протеинов сигнальных путей цитокинов» и Src-гомологичным протеином. Возможно, создание лекарственных препаратов на основе «негативных» регуляторных молекул позволит эффективно бороться с воспалительными заболеваниями кишечника.