Наследственные формы патологии

Стартовым звеном патогенеза наследственных заболеваний являются мутации, т.е. нарушение структуры генов, хромосом или изменение их числа. В зависимости от уровня организации генетического материала (ген, хромосома, геном) говорят о мутациях генных, хромосомных и геномных.

Причинами мутаций могут быть различные факторы – мутагены. Их классифицируют по происхождению (источнику):

o Экзогенные (радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы);

o Эндогенные (мутации могут возникать под влиянием свободных радикалов, продуктов липопероксидации, образующихся в процессе жизнедеятельности организма).

По природе мутагены бывают:

Ø Физические (ионизирующее излучение, ультрафиолетовое излучение, чрезмерно высокие или низкие температуры);

Ø Химические (сильные окислители и восстановители, алкилирующие агенты, пестициды, ароматические углеводороды, цитостатики, иммунодепрессанты);

Ø Биологические (вирусы кори, краснухи, гриппа).

По причине мутации бывают:

· Спонтанные мутации возникают под влиянием естественных мутагенов экзо- или эндогенного происхождения, без специального (целенаправленного) вмешательства человека. Спонтанные мутации возникают в результате действия химических веществ, образующихся в процессе метаболизма; воздействия естественного фона радиации или УФ-излучение; ошибок репликации и тд;

· Индуцированные мутации вызваны направленным воздействием факторов внешней и внутренней среды (например, в эксперименте с целью изучения механизмов мутагенеза и /или его последствий).

По виду клеток, в которых произошла мутация:

v Гаметические мутации – мутации в половых клетках. Они наследуются потомками и обнаруживаются во всех клетках организма.

v Соматические мутации – мутации в неполовых (соматических) клетках – проявляются у того индивида, у которого они возникают. Они передаются при делении только дочерним клеткам и не наследуются следующим поколением индивида.

Генные мутации

По характеру изменений в составе гена различают следующие типы мутаций:

· Делеции – утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена.

· Дуплекации – удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов.

· Инверсии – поворот на 180º сегмента ДНК размером от двух нуклеотидов до фрагмента, включающего несколько генов.

· Инсерции – вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклеотида до целого гена.

· Трансверсии – замена пуринового основания на пиримидиновое или наоборот в одном из кодонов

· Транзиции – замена одного пуринового основания на другое пуриновое или одного пиримидинового на другое в структуре кодона.

По последствиям генные мутации классифицируют на:

· Нейтральные мутации (молчащие мутации) – мутация не имеет фенотипического выражения;

· Миссенс-мутации – замена нуклеотида в кодирующей части гена приводит к замене аминокислоты в полипептиде (например, синдром Марфана, гемоглобинопатия S)

· Нонсес-мутации – замена нуклеотида в кодирующей части гена приводит к образованию кодона- терминатора (стоп-кодона) и прекращению трансляции (например, фенилкетонурия)

· Регуляторные мутации – мутация в 5´ или 3´-нетранслируемых областях гена, такая мутация нарушает экспрессию гена.

· Динамические мутации – мутации, обусловленные увеличением числа тринуклеотидных поворотов в функционально значимых частях гена. Такие мутации могут привести к торможению или блокаде транскрипции, приобретению белковыми молекулами свойств, нарушающий их нормальный метаболизм.

Хромосомные аберрации

Хромосомные мутации характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.

1. Внутрихромосомные аберрации – аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относя делеции, инверсии и дупликации.

· Делеция – утрата одного из участков хромосомы, что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча 5 хромосомы приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошечьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалий гортани плач напоминает кошачье мяуканья.

· Инверсия – встраивание фрагмента хромосомы на прежнее место после поворота на 180º. В результате нарушается порядок расположения генов.

· Дупликация – удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу 9 хромосомы приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).

2. Межхромосомные аберрации – обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций.

3. Изохромосомные аберрации – образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом, содержащих одни и те же наборы генов.

 

Геномные мутации

Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом. У человека известны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.

Полиплоидия – увеличение числа наборов хромосом кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n и тд.). Причины: двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей.

Анеуплоидия – изменение (уменьшение – моносомия, увеличение – трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному. Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом и «анафазное отставание».

§ Трисомия – наличие трех гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна,

по 18-й паре – синдрома Эдвардса, по 13-й паре – синдрома Патау,

трисомия Х)

Ø Трисомия по 21-й паре хромосом, или синдром Дауна встречается с частотой 1:700-800 рождений. Характеризуется уменьшенным размером черепа, плоским затылком, косым расположением глаз, отставанием в росте, искривлением мизинца, несоответствием между ростом туловища и конечностями, недоразвитием половых органов, задержкой умственного развития. Около половины больных имеют пороки сердца и крупных сосудов.

Ø Трисомия по 18-й аутосоме, или синдром Эдвардса. Для синдрома характерны резкое пренатальное недоразвитие и многочисленные пороки костной системы, в частности, лицевой части черепа. Из пороков внутренних органов часто наблюдаются дефекты межжелудочковой перегородки сердца, пороки клапанов аорты и легочной артерии, у мальчиков крипторхизм. Больные характеризуются резкой психической отсталостью, аномальной гибкостью суставов фаланг, низким расположением ушей. В зависимости от лечения дети могут выжить до года.

Ø Трисомия по 13-й аутосоме,

или синдром Патау, встречается с частотой 1:5000-1:7000 рождений. При трисомии 13 наблюдается ранняя смертность. В течение первого года жизни погибает 90٪ детей. Для синдрома характерны пороки головного мозга и лица (волчья пасть, заячья губа). Другая группа прижизненно диагностируемых пороков – полидактилия, повышенная гибкость суставов, дефекты перегородок сердца.

Аномалии половых хромосом

Аномалии половых хромосом у человека чаще всего имеют вид трисомий и моносомий. Оба типа аномалий возникают при слиянии двух видов гамет – нормальной и патологической (с лишней половой хромосомой или без нее).

ü Синдром трисомии по Х-хромосоме( 44, ХХХ). Встречается с частотой 1,4 на 1000 девочек. Типичным признаком этого синдрома является наличие двух глыбок полового хроматина в ядрах соматических клеток буккального эпителия. У большинства больных с кариотипом 44, ХХХ нормальный моральный, физический и умственный статус, не отмечается отклонений в половом развитии. У некоторых женщин с Х-трисомией описаны изменения в половой системе (вторичная анемия, дисменорея, ранняя менопауза).

ü Синдром Клайнфельтера (44, ХХУ). Встречается с частотой 2,5 на 1000 живорожденных мальчиков. Характерно наличие хроматинположительных ядер в клетках буккального эпителия. Синдром проявляется с началом полового созревания и характеризуется недоразвитием вторичных половых признаков.

Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, длинные конечности, евнухоидизм, нарушенный сперматогенез и в результате этого бесплодие, гинекомастия, уменьшенные яички, повышенное выделение женских половых гормонов, склонность к ожирению, скудное оволосение в подмышечных впадинах и на лобке. Больные с этим синдромом очень внушаемы, вялы, апатичны, у них часто отмечается умственная отсталость.

 

ü Моносомия – наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека – по хромосоме Х – приводит к развитию синдрома Шерешевского-Тернера (44, ХО). Встречается с частотой 0,7 на 1000 новорожденных девочек. У больных в ядрах буккального эпителия отсутствует глыбка Х-полового хроматина. Больные с этим синдромом низкого роста, с короткой толстой шеей, с кожными складками, небольшой нижней челюстью, дискообразной формой грудной клетки. При синдроме Шерешевского-Тернера отмечается дисгенезия гонад, повышенный уровень гонадотропина в моче, первичная аменорея, бесплодие, отсутствие или недоразвитие вторичных половых признаков. В 50٪ больные умственно отсталы. Они пассивны, астеничны, склонны к психогенным реакциям и реактивным психозам.