Аутоаллергия и аутоиммунитет.

Аутоиммунными реакциями называются иммунные реакции, направленные против аутоантигенов.

К аутоиммунным болезням, по модифицированным критериям, относят те формы патологии, при которых аутореактивные имму­ноглобулины и/или клетки оказывают патогенетическое (деструктивное или дисрегуляторное) действие на организм. При такой болезни должны выпол­няться следующие критерии:расстройство воспроизводится у реципиента сывороткой или Т-клетками больного донора,аутореактивные элементы иммунной системы выделяются или при­сутствуют в большинстве случаев болезни, выделен и охарактеризован аутоантиген-мишень.В клинике дополнительным важным признаком аутоиммунной природы болезни считается эффективность лечебных воздействий, ослабляющих ау­тоиммунитет, а в экспериментальной медицине - наличие модели болезни на животных, воспроизводимой спонтанным нарушением аутотолерантности или при иммунизации.Физиологический аутоиммунитет.Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный ау­тоиммунный ответ на свои собственные антигены - это обязательное, фи­зиологическое явление, необходимое условие нормального функционирова­ния самой иммунной системы и, шире того - нормальной регуляции клеточ­ных функций и морфогенеза. В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения ре­гуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии (аутоиммун­ным заболеваниям). Практи­чески каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецеп­тор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Это обеспечивается происходя­щим на ранних стадиях дифференцировки В- и Т-лимфоцитов закреплением случайным образом выбранного способа и комбинации транскрипции (с пос­ледующим сплайсингом) группы гипервариабельных генов, кодирующих спе­цифические участки цепей лимфоцитарных рецепторов. Поскольку этот про­цесс определяющий структуру антиген-специфических участков цепей ре­цепторов лимфоцитов происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные (приблизительно 15-20%). Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусо и опосредованный антиидио-типическими иммуноглобулинами непрямой супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Ау­тореактивные Т-лимфоциты в тимусе погибают, поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногие аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессорьь которые в норме "молчат¹: благодаря посттимическим механизмам толерантности, включающим антиидиотипический, антигенспецифическии и неспецифический супрессинг.Аутореактивные В-лимфоциты в своей дифференцировке не проходят подобного этапа, поэтому они не элиминируются и в норме присутствуют в значительном числе. Однако, не получая эффективной помощи от молчащих аутореактивных т-хелперов и подвергаясь прямому супрессингу, эти клоны в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител.Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие не является признаком патологии.Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточ­ных функций и пролиферации. Ввиду относительно низких титров аутоанти­тел, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т-хелперов, а также быстрого эндоцитоэа комплексов антитело-рецептор, эти ау­тоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.Аутоаллергия и нарушение аутотолерантности:Аутоиммунные заболевания могут возникнуть только при срыве ауто­толерантности и по своей сути являются аутоаллергическими.При срыве толерантности по отношению ко всем аутоантигенам наблю­дается системные патологические аутоиммунные реакции, причем нередко -с множественными, неорганоспецифическими, перекрестно реагирующими и относительно низкоаффинными аутоантителами. Примерами могут служить СКВ, дискоидная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие болез­ни.При утрате толерантности к одному или нескольким аутоантигенам может возникать органо- или тканеспецифическая аутоиммунная патология (например, первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и.т.д.). Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств ауто-реактивных Т~лимфоцитов обычно проявляются в виде аутоиммунных воспа­лений (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с учас­тием АЗКЦ). Менее высокие титры антирецепторных антител обычно вызыва­ют дизрегуляторную аутоиммунную патологию.Существуют 2 основных механизма нарушения аутотолерантности, каж­дый из них представлен при патологии несколькими разновидностями и многими примерами:1.Аутоаллергия может развиться вследствие растормаживания актив­ности аутореактивных Т-хелперов и кооперативного усиления ими актив­ности аутореактивных клонов эффекторов.2.Аутоаллергия может развиться в обход заторможенного или элими­нированного аутореактивного Т-хелпера, при стимуляции аутореактивных эффекторов иными прямыми и непрямыми путями.Первый механизм срабатывает в следующих ситуациях: дефицит супрессорных влияний- аномальная экспрессия антигенов ГКГС 2 класса на клетках, где ее не происходит в норме;спонтанная активация аутореактивных Т-хелперов;Второй механизм присутствует при:- прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными ностимуляторами;

- различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит срабатывает от античужого хелпера, идиотипспеци-фического хелпера или•когда идиотип антиидиотипического антитела взаи­модействует с аутоантигеном.Дефицит супрессии:Важную роль в срыве аутотолерантности могут играть иммунодефициты (Т-, _t В- или комбинированные), при которых за счет снижения Т-супрессорной активности и (или) неполноценности репертуара идиотип-антиидиотипических иммуноглобулинов инвалидизируется опосредованный супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Ввиду отсутствия не только аутореактивных Т-хелперов и Т-киллеров, но и аутореактивных супрессорных влияний, прямой антиген-специфический супрессинг аутореактивных клонов В-лимфоцитов невозможен. Влияния, мо­гущие активировать аутореактивные В-лимфоциты (митогены, суперантигены и пр.) в норме уравновешиваются опосредованным супрессингом; если этот механизм выпадает, вероятно преобладание активирующих тенденций и в результате ~ срыв аутотолерантности и аутоиммунная патология. Аутоим­мунные компоненты патогенеза СПИДа связаны именно с этим механизмом.Обусловленное срывом супрессии снижение аутотолерантности может происходить при серьезной патологии тимуса (неонатальная гипо- и апла­зия, травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тиму­са, действие высоких доз глюкокортикоидов - эндогенных или экзогенных, и пр.). Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представ­ления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна спе­цифическая активация аутореактивными Т-хелперами соответствующих ауто­реактивных В-лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-хелперов.

 

3.Шок
Это тя­желый патологический процесс, сопровождающийся истощением жиз­ненно важных функций организма и приводящий его на грань жизни и смерти вследствие критического уменьшения капиллярного кровооб­ращения в пораженных органах. В соответствии с современными представлениями об основных этиологических факторах и механизмах шока выделяют следующие его формы:1. Первичный гиповолеминеский шок. Возникновение гиповолемического шока связано с наружной или внутренней кровопотереи (травма, в том числе операционная, повреждение органов и тканей патологическим процессом, нарушение свертывания крови): поте­рей плазмы (ожоги, размозжение тканей); потерей жидкости и элек­тролитов (кишечная непроходимость, панкреатит, перитонит, энте­роколит, перегревание); перераспределением крови в сосудистом русле (тромбоз и эмболия магистральных вен).Остро возникающий дефицит объема крови при этом приводит к уменьшению величины венозного возврата к сердцу, снижению ударного и минутного объема крови сердца (УО, МО) и артериаль­ного давления.За счет симпатоадренергической реакции (стимуляция р-рецепторов сердца и а-рецепторов периферических кровеносных сосудов) обеспечивается увеличение частоты сердечных сокращений и повы­шение периферического сопротивления сосудов с целью нормализа­ции артериального давления и кровоснабжения, прежде всего серд­ца и головного мозга.Недостаточность указанных механизмов, как и отрицательные последствия вазоконстрикции, сопровождаются резким уменьше­нием кровоснабжения органов и тканей и характерными проявлени­ями шока.2. Травматический шок. Возникновение и течение травматичес­кого шока характеризуют некоторые существенные особенности. Так, травматический шок развивается на фоне резко выраженного раздражения и даже повреждения экстеро-, интеро- и проприоре-цепторов вследствие прямого повреждающего действия физических факторов и существенных нарушений функций центральной нерв­ной системы. Эти нарушения характеризуются стадийностью тече­ния (стадия возбуждения, или эректильная — от лат. erectus — напря­женный, стадия торможения, или торпидная, — от лат. torpidus —оцепенелый).

Стадия возбуждения кратковременна, ее отличает состояние воз­буждения центральной нервной системы (кора, подкорковые обра­зования, вегетативные ядра симпатической нервной системы), след­ствием которого является усиление функции системы кровообраще­ния, дыхания, некоторых эндокринных желез (гипофиз, мозговое и корковое вещество надпочечников, нейросекреторные ядра гипо­таламуса) с высвобождением в кровь избыточного количества корти-котропина, адреналина, норадреналина, вазопрессина и развитием

стрессового синдрома.Стадия торможения более продолжительна (от нескольких часов до суток) и характеризуется развитием в центральной нервной систе­ме тормозных процессов, уравнительной и парадоксальной стадий парабиоза с распространением указанных процессов на отделы моз­гового ствола, гипоталамус и спинной мозг и снижением функций жизненно важных органов и систем. В механизме возникновения и развития травматического шока определенную роль играет токсемия, обусловленная всасыванием в систему кровообращения продуктов распада и лизиса нежизнеспособных тканей. Доказательства значения этого фактора получены Шенноном на примере «турникетного» шока, возникающего после снятия жгута спустя 4 и более часов после его наложения или после бомбардировке и т.д.). 3. Кардиогенный шок наблюдается при снижении насосной функ­ции сердечной мышцы (инфаркт миокарда, миокардит), тяжелых нарушениях сердечного ритма (пароксизмальная тахикардия, синд­ром Морганьи—Адамса—Стокса), тампонаде сердца (тромбоз полос­тей, выпот или кровотечение в околосердечную сумку), при массив­ной эмболии легочной артерии (тромбоэмболия легких, жировая эмболия).Ведущим механизмом кардиогенного шока является уменьше­ние производительности сердца в связи с миогенным нарушением его насосной функции или наличием препятствий для заполнения желудочков. Следствием этого является уменьшение ударного и ми­нутного объема крови, артериального давления, с одной стороны, и увеличение давления наполнения сердца, с другой.Как и при гиповолемическом шоке, вследствие симпатоадренергической реакции наблюдаются тахикардия и увеличение перифери­ческого сопротивления сосудов, которые лишь усугубляют гемоди-намические нарушения из-за недостаточной насосной функции сердца.4. Сосудистые формы шока. К ним относится септический и ана­филактический шок. Септический, или инфекционно-токсический, шок возникает при инфекциях, вызванных чаще всего грамотрица-тельной (кишечная палочка, протей), реже грамположительной ми­кробной флорой (стафилококк, стрептококк).Анафилактический шок развивается вследствие повышенной чув­ствительности организма к веществам антигенной природы.Общим механизмом в развитии сосудистых форм шока является первичное нарушение сосудистой регуляции, которое, однако, со­вершенно различно при обеих его формах. Так, при септическом шо­ке вследствие действия бактериальных токсинов первичные рас­стройства периферического кровообращения развиваются в связи с открытием артериовенозных шунтов. При этом кровь устремляет­ся из артериального русла в венозное в обход капиллярной сети. Нарушение питания тканей, вызванное ограниченностью капилляр­ного кровотока, усугубляется прямым влиянием бактериальных ток­синов на метаболизм тканей, в частности на потребление кислорода.Общее периферическое сопротивление и артериальное давление при септическом шоке в связи с открытием артериовенозных шун­тов резко понижено, давление наполнения сердца нормально или повышено. Компенсаторно, особенно в начальной фазе шока, уве­личивается ударный объем крови и частота сердечных сокращений, вследствие чего увеличиваются минутный объем крови. Однако, всвязи с развитием миокардиальной формы недостаточности серд­ца и нарастающим дефицитом циркулирующего объема крови в поздних фазах септического шока основные показатели деятельно­сти сердца (УО, МО) также резко снижаются.При анафилактическом шоке в связи с накоплением гистамина и других вазоактивных веществ (кинины, серотонин и др.) происхо­дит резкое уменьшение сосудистого тонуса, снижение артериального давления. Снижается давление наполнения сердца из-за уменьшения венозного возврата крови к сердцу. Причиной этого является расши­рение капиллярных и емкостных сосудов венозного отдела кровенос­ного русла. Скопление крови в капиллярных сосудах и венах приво­дит к уменьшению объема циркулирующей крови и к относительной гиповолемии. Наблюдается и прямое нарушение сократительной де­ятельности сердца. Симпатоадренергическая реакция при этом не выражена вследствие нарушений сосудистого тонуса. Все вместе оп­ределяет катастрофический характер течения анафилактического шока. Следствием макрогемодинамических нарушений независимо от разновидности шока и от той последовательности, в которой они возникают, являются нарушение микроциркуляции, в частности уменьшение капиллярного кровотока, нарушение доставки к тканям кислорода, энергетических субстратов, затруднение выведения ко­нечных продуктов обмена веществ.Развивающийся при этом метаболический ацидоз вызывает Дальнейшие расстройства микроциркуляции вплоть до полной остановки движения крови. С ним связаны, в частности, расши­рение прекапиллярных артериол, увеличение экссудации жидко­сти из крови в ткани, набухание и агрегация клеток крови, повы­шение вязкости крови, увеличение свертываемости крови и дис-ееминированное микротромбообразование в капиллярных сосу­дах. Тотальное нарушение функций клеток, прежде всего деятель­ности натрий-калиевого насоса, биосинтетической активности, Целости лизосомального аппарата, ставящие организм на грань жизни и смерти, является конечным результатом описанных нарушений микроциркуляции при сосудистых формах шока. Особенно чувствительны к расстройствам микроциркуляции при шоке легкие, почки, печень.