Генные мутации, их типы и молекулярный механизм. Значение в патологии человека.

Генные мутации – изменение структуры гена (изменение структуры ДНК). Приводят к молекулярным заболеваниям, связанным обычно с нарушениями обмена веществ.

Типы:

Ø Мутации замены

ü Миссенс – составляют 70 %. Замена одного смыслового кодона на другой. Результат – замена в белке одной аминокислоты на другую (Серповидно-клеточная анемия).

ü Нонсенс – замена смыслового кодона на нонсенс-кодон. Прекращается считывание информации. Белок не образуется. (Миапатия Дюшена)

ü Самиссенс – 25%. замена смыслового кодона на смысловой кодон без замены аминокислоты в белке. Фенотипически не проявляется.

Механизмы замены:

ü Транзиция (пурин à пурин или пиримедин à пиримедин) А ßà Г ТßàЦ. ЧАЩЕ

ü Трансверсия (пурин à перемедин) А, Г ßà Т,Ц.

 

Ø Сдвиг рамки считывания   – наблюдаются при вставке или выпадении нуклеотида. В результате образуются белки с новыми свойствами, т.к. происходит замена нескольких аминокислот. Приводят к ферментопатиям (ФКУ, галактоземия).

· Инсерции – вставки

· Делеции – выпадения

· Дупликации - удвоения

 

Значение: генные мутации являются основой моногенных заболеваний человека, возникают преимущественно в сперматогенезе. 15 % Г.М. возникают не под действием мутагенов, а как ошибки в ходе репликации ДНК.

Понятие о моногенных заболеваниях (гемоглобинопатии, ферментопатии). Фенилкетонурия: молекулярно-генетический механизм и фенотипические проявления. Возможности диагностики, терапии и профилактики ФКУ.

Моногенные болезни – мутация или отсутствие 1 гена, наследование идёт по законам Менделя. В их основе лежат единичные генные или точковые мутации. Моногенные болезни по типу наследования могут быть аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и сцепленными с полом.

Гемоглобинопатия – наследственное или врождённое изменение или нарушение структуры белка гемоглобина, приводящее к изменениям в его кислород-транспортирующей функции либо в строении и функции эритроцитов (Пример: серповидно-клеточная анемия – замена в 6м положении глутаминовой кислоты на валин).

Ферментопатии – заболевания, обусловленные нарушениями обмена веществ. Основную группу моногенных заболеваний составляют именно они: в основе заболевания – мутация в гене какого-либо фермента. Нарушается нормальный метаболизм того или иного вещества.

 

Фенилкетонурия (аутосомно-рецесивно, также и галактоземия)

В большинстве случаев заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (мутация в гене этого фермента), который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин.

В организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта, поражение ЦНС, умственная и физическая отсталость.

Диагностика: выявление продуктов распада фенилаланина в моче, количественное определение фенилаланина в крови.

Лечение: При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей (диета). Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга.

Профилактика: В роддоме – неонатальный скриннинг для обнаружения врожденных заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.