Антимикробные агенты, воздействующие

На цитоплазматическую мембрану

Мембраны бактерий

Мембраны бактерий существенно отличаются от мембран клеток грибов и млекопитающих: бакте- риальные мембраны не содержат стеролов, мембраны грибов содержат преимущественно эргостерол, а мле- копитающих — холестерол. Но в основном мембра- ны клеток про- и эукариот имеют сходную структуру. У бактерий двойной слой фосфолипидов (фосфатиди- лэтаноламин, фосфатидилглицерол, дифосфатидил- глицерол) составляет 20-30% массы мембраны. Про- теины (50-70% массы) располагаются по обе стороны мембраны и проникают сквозь слой липидов. Проте- ины и фосфолипиды соединены ионными, гидрофоб- ными и водородными связями.

Большинство мембраноактивных агентов (спир- ты, фенолы, четвертичные аммониевые соединения, бисбигуаниды) повреждают целостность мембраны, нарушая ее метаболические функции и вызывая утечку содержимого цитоплазмы. Действие этих веществ сла- бо селективно, т. е. подобный эффект они производят и в отношении мембраны млекопитающих. Поэтому они используются в основном не как терапевтические

средства, а как дезинфектанты, антисептики и кон- серванты. Полимиксин — один из мембраноактивных агентов, который может быть использован как тера- певтическое средство против инфекций, вызванных Pseudomonas spp., однако токсичность этого препарата ограничивает его применение. Полиены и имидазолы являются важными антифунгальными средствами. Их селективное действие основано на тонких различиях в составе и биосинтезе мембран грибов и млекопита- ющих.

 

Полиены

Полиены, из которых наибольшее значение имеют амфотерицин В и нистатин, обладают сильным срод- ством к эргостеролу, что обеспечивает их селективное действие на клетки грибов. Гидрофобная область по- лиена связывается со стеролами мембраны, в резуль- тате чего гидроксилированная гидрофильная часть молекулы антибиотика втягивается внутрь мембраны. Таким образом в мембране возникают каналы, через которые цитоплазматическое содержимое (ионы К+, аминокислоты, нуклеотиды) выходит из клетки. По- скольку резко снижается pH цитоплазмы, макромоле- кулы разрушаются, и клетка погибает. Сродство поли- ентов к холестеролу ниже, чем к эргостеролу, поэтому клетки млекопитающих повреждаются меньше, одна- ко при внутривенном введении амфотерицина В при лечении системных инфекций страдают почки.

 

Имидазолы

Имидазолы, из которых наиболее широко применя- ются миконазол и кетоконазол, имеют широкий спектр активности и действуют на дерматофиты, диморфные грибы, дрожжи, а также на грамположительные бак- терии, хотя не используются при лечении бактериаль- ных инфекций. Механизм их действия определяется повреждением мембран при связывании имидазолов с ненасыщенными жирными кислотами, присутству- ющими в фосфолипидах мембран. Кроме того ими- дазолы угнетают биосинтез эргостерола, в частности, деметилирование 14-а-метильного радикала ланосте- рола, что сопровождается накоплением ланостерола, оказывающего токсичное действие на клетку. Угне- тается также синтез триглицеридов и фосфолипидов. Наконец, кетокопазол ингибирует транспорт электро- нов в дыхательной цепи грибов в аэробных условиях за счет угнетения сукцинат- и НАДН- оксидаз. Важ- ность последнего эффекта подтверждается значи- тельно более низкой ингибирующей концентрацией препарата в аэробных условиях по сравнению с ана- эробными.

Производные аллиламина (батрафен, ламизил) ин- гибируют скваленэпоксидазу в клеточной мембране гриба, в результате подавляется биосинтез эргостерола

на раннем этапе, эффективны в отношении дермато- фитов, Candida spp.

Катионные пептиды

Катионные пептиды характеризуются высоким содержанием основных и гидрофобных аминокислот, поэтому их молекула амфипатична, т. е. обладает по- ложительно заряженной гидрофильной и гидрофоб- ной областями. Они взаимодействуют с цитоплазма- тической мембраной за счет электростатических сил,

проникают в ее липидный слой и вызывают ее пере- стройку с образованием каналов, нарушающих прони- цаемость мембраны. Избирательность действия зави- сит от липидного состава мембран микроорганизмов и млекопитающих. Катионные пептиды могут также воздействовать на внешнюю мембрану грамотрица- тельных бактерий, конкурентно замещая в ней ионы Са2+ и Mg2+, что приводит к нарушению ее структуры, а также ковалентно связывать сульфгидрильные груп- пы белков клеточной оболочки.

Глава 15. УСТОЙЧИВОСТЬ МИКРООРГАНИЗ- МОВ К ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ВЕЩЕСТВАМ