Ингибиторы биосинтеза пептидогликана

Ингибиторами биосинтеза пептидогликана являются пенициллины, цефалоспорины и другие β-лактамы — цефокситин (цефамицин), латамоксеф (оксацефем), имипенем (карбапенем), азтреонам (мо- нобактам), угнетающие образование поперечных свя- зей. Такие антибиотики, как ванкомицин, тейхопланин и циклосерин, ингибируют другие стадии биосинтеза. β-лактамы, являясь структурными аналогами

β-аланил-β-аланина, конкурентно ингибируют ТПа- зы и КПазы путем образования ковалентных связей с активными центрами этих ферментов с расщепле- нием β-лактамной связи. Связь фермента с β лакта- мом значительно прочнее связи с его естественным субстратом. Кроме того, эти антибиотики активируют аутолитические ферменты, ответственные за удале- ние деградирующих компонентов клеточной стенки и разъединение дочерних клеток после деления.

Под действием β -лактамов возникают морфоло- гически измененные клетки и происходит их гибель. Эффект зависит от концентрации антибиотика.

Ванкомицин и тейхопланин имеют сродство к β -аланил- β -аланиновой части предшественников пептидогликана. Они связываются с этой областью и ингибируют перенос линейного гликана в клеточной стенке к дисахаридпентапептиду на его липидном но- сителе.

Таким образом, сборка пептидогликана останавли- вается до стадии транспептидирования. Из-за большой

молекулярной массы эти антибиотики не проникают в клетки грамотрицательных бактерий и действуют только на грамположительные микроорганизмы.

Д-циклосерин действует на стадии образова- ния β -аланил- β -аланина, ингибируя активность двух ферментов: аланин-рацемазы, которая конвертирует L -аланин в β -аланин, и синтетазу, которая образует дипептид. Циклосерин действует как конкурентный ингибитор этих ферментов, поскольку имеет струк- турное сходство с одной из возможных конформаций β-аланина.

Эхинокандины — новый класс антифунгальных антибиотиков, активных против Candida spp.; их полу- синтетические аналоги действуют также на аспергил- лы и Pneumocystis carinii, являясь неконкурентными ингибиторами (1,3)-p-β-глюкан синтазы — фермента, участвующего в синтезе глюкана — основного компо- нента клеточной стенки грибов.

 

Ингибиторы синтеза миколовых кислот и арабиногалактана

У микобактерий

Клеточная стенка микобактерий содержит кова- лентно связанные пептидогликан, арабиногалактан и миколовые кислоты (гидроксилированные жирные кислоты). Нековалентно связанные липидные компо- ненты представлены гликолипидами, фосфолипидами и восками. Липидные компоненты обеспечивают вы- сокую устойчивость микобактерий к антимикробным агентам.

Изониазид в клетках микобактерий активируется системой ферментов каталаза-пероксидаза. В активи- рованной форме он ингибирует дегидрогеназу, которая катализирует образование двойной связи при С24 мико- ловой кислоты.

Этамбутол блокирует синтез арабиногалактана, ингибируя арабинозилтрансферазу — фермент, обе- спечивающий перенос декапрениларабинозы при син- тезе полисахарида.

 

Ингибиторы синтеза белка

Процессы синтеза белка у млекопитающих и бак- терий во многом сходны, однако в них имеются не- которые различия, обеспечивающие избирательность действия многочисленных антибиотиков, антимикроб- ная активность которых связана с подавлением синте- за белка. Многие антибиотики избирательно воздей- ствуют на субъединицы рибосом прокариот (30 S или 50 S).

Аминогликозиды избирательно взаимодействуют с 30 S субъединицей рибосомы. Стрептомицин со- единяется с одним из 21 белковых компонентов этой субъединицы, являющимся местом связывания фак- тора инициации IF-3, препятствуя началу синтеза бел-

ка. Стрептомицин также нарушает аминоацильный участок 30 S субъединицы, препятствуя размещению на нем аминоацил-тРНК. В результате происходит или угнетение синтеза белка, или неправильное считыва- ние генетического кода.

Другие аминогликозиды также соединяются с 30 S субъединицей рибосомы в локусе близком, но не идентичном локусу связывания со стрептомици- ном, и угнетают синтез белка. Эффективность амино- гликозидов возрастает в результате их активного по- глощения бактериальной клеткой. Процесс начинается с электростатического связывания антибиотика с от- рицательно заряженной поверхностью клетки. При этом аминогликозиды повреждают внешнюю мембра- ну грамотрицательных бактерий, что сопровождает- ся высвобождением некоторых липополисахаридов, белков и фосфолипидов. Далее происходит активный транспорт антибиотика через цитоплазматическую мембрану и его связывание с рибосомами. Анаэроб- ные микроорганизмы не обладают системой активно- го транспорта аминогликозидов, поэтому резистентны к этой группе антибиотиков.

Тетрациклины связываются с 30 S субъединицей рибосомы и препятствуют связыванию аминоацил- тРНК с аминоацильным сайтом. 40 S субъединица рибосом млекопитающих также связывается с тетра- циклинами, селективное действие этих антибиотиков основано на избирательный проницаемости. Бактерии активно поглощают тетрациклины, концентрация ко- торых в цитоплазме может в 50 раз превышать концен- трацию во внешней среде, тогда как у млекопитающих такая система активного транспорта отсутствует.

Хлорамфеникол избирательно угнетает синтез белка, связывая аминоацильный сайт 50 S субъедини- цы рибосомы и ингибируя ее пептидилтрансферазу. Этот фермент участвует в образовании новой пептид- ной связи между растущим пептидом в пептидильном сайте рибосомы и аминокислотой на аминоацил-тРНК в аминоацильном сайте. Хлорамфеникол проникает также и в клетки млекопитающих, но не связывается с 80 S рибосомами. Способность проникать в клетки обеспечивает эффективность его применения при ле- чении заболеваний, вызванных внутриклеточными па- разитами, например, Salmonella typhi.

Эритромицин избирательно связывается с 50 S субъединицей рибосомы в сайте, близко расположенном к месту связывания хлорамфеникола, и угнетает процесс транслокации. Эритромицин не препятствует выходу пептидил-тРНК из аминоацильного сайта, но угнетает высвобождение тРНК из пептидильного сайта и препят- ствует перемещению туда пептидил-тРНК.

Линкомицин и клиндамицин связываются с 50 S субъединицей в области, близкой к области связыва- ния хлорамфеникола и эритромицина, и блокируют элонгацию полипептидной цепи, ингибируя пептидил- трансферазу.