Изложение технологического процесса

 

1 стадия. ВР 1 Санитарная обработка и подготовка производства

    При осуществлении технологического процесса в производстве фитопрепаратов соблюдения правил производственной и личной гигиены обслуживающего персонала должно обеспечить выпуск высококачественного готового продукта, охрану здоровья работающего персонала, безопасные условия и труда, исключить микробное обсеменение препарата во время производства, хранения и транспортирования. 

    ВР 1.1 Подготовка производственных помещений

    Производственное помещение должно отвечать инструкции РДИ 64 – 30 – 84 «Требования по предупреждению микробной загрязненности продукции в производстве нестерильных лекарственных средств на предприятиях и организациях химико – фармацевтической промышленности» вход в производственное помещение лиц, не имеющих отношения к технологическому процессу, строго ограничен. Ограничено перемещение персонала без производственной необходимости. В производственных помещениях запрещается курение и прием пищи. Ежедневно после чистки оборудования и складирования остатков сырья полы и стены моют одним из дезинфицирующих растворов. Уборочный материал и инвентарь хранят в специальном шкафу. Все емкости и инвентарь должны быть промаркированы несмываемой надписью «Стены», «Пол».

    ВР 1.2. Приготовление дезинфицирующих растворов.

    Дезинфицирующие растворы применяют для обработки рук персонала, оборудования, поверхностей. Растворы готовят в специально отделенном помещении и затем фильтруют во избежание попадания механических включений. Бутыль с дезинфицирующим раствором хранят в специально отведенном закрывающемся помещении. В качестве дезинфицирующих растворов применяют 76 – 80% раствор спирта этилового, растворы перекиси водорода (1 – 6%) с 0,5% моющего средства, раствор хлоргексидина. Дезинфицирующие растворы рекомендовано менять еженедельно во избежание появления устойчивых штаммов микроорганизмов.

    ВР 1.3. Санитарная обработка и подготовка производства.

    При осуществлении технологического процесса в производстве фитопрепаратов соблюдении правил производственной и личной гигиены обслуживающего персонала должно обеспечить выпуск высококачественного готового продукта, охрану здоровья работающего персонала, безопасные условия труда, исключить микробное обсеменение препарата во время производства, хранения и транспортирования.

    ВР 1.4. Подготовка оборудования.

    Перед началом работы мастер смены проверяет готовность оборудования к работе: отсутствие остатков сырья и полупродуктов, чистоты рабочих частей, исправность пускателей и наличие этикетки с указанием наименования, серии, даты выпуска, фамилии и инициалов оператора. По окончании работы оператор производит полную уборку согласно инструкции. Используемое в производстве оборудование, промежуточную тару и инвентарь необходимо периодически подвергать мойке, чистке, дезинфекции.

    ВР 1.5 Подготовка персонала.

    В соответствии с инструкцией МУ 64 – 09 - 001 – 2002 «Производство лекарственных средств. Персонал фармацевтических предприятий. Основные требования» персонал должен быть одет в технологическую одежду (халат, куртка, брюки или комбинезон, шапочку, полностью закрывающую волосы), необходим респиратор или маска, перчатки резиновые, обувь или бахилы. В гардеробе верхней одежды персонал снимает уличную одежду, обувь, надевает тапочки и переходят в гардероб технологической одежды. Личные вещи персонал размещает в индивидуальных шкафчиках. Технологическую одежду хранят в отдельных шкафах. Надев технологическую одежду, персонал обязан провести обработку рук. Не реже 1 раза в год проводится инструктаж по правилам личной гигиены и медицинское обследование персонала.

    ВР 2 подготовка сырья

    ВР 2.1 Измельчение сырья

    Она включает подготовку сырья (измельчение до нужной степени, просеивание, взвешивание). Измельчение растительного материала осуществляется в измельчителе до различной крупности частиц на различных мельницах, траворезках, корнерезках. Измельченную массу сырья не подвергают просеиванию, так как действующие вещества в мякоти и прожилках листьев, стеблях и других органах растения распределены неравномерно. Поэтому экстракторы загружают после смачивания в емкости или послойно всю измельченную массу сырья, состоящую из различных размеров.

    ВР 2.2 Приготовление экстрагента

    Для проведения процесса экстрагирования сначала готовят экстрагент, состоящий из смеси спирта и воды. Концентрация спирта зависит от природы действующих веществ, содержащихся в растительном сырье. Если в составе сырья содержатся дубильные вещества или соли алкалоидов, в качестве экстрагента используют 90% этиловый спирт. Вместе с гликозидами в сырье содержатся ферменты, способные катализировать гидролиз гликозидов. Ферменты не растворимы в спирте, 90% спирт позволяет их изолировать.

    Настойку боярышника получают с использованием в качестве экстрагента 70% спирт этиловый.

    Расчетное количество спирта – ректификата загружают в мерник –смеситель и затем добавляют расчетное количество очищенной воды из мерника, в результате разности плотностей происходит самопроизвольное перемешивание растворителей. Для более быстрого и равномерного смешения применяют мерники – смесители с мешалками. В связи с тем, что измельченное сырье набухает, объем экстрагента берут больше, чем требуется получить настойки.

    2 стадия. Экстрагирование.

    Для получения настоек ГФ рекомендует использовать различные способы экстрагирования: мацерация, дробная мацерация, мацерация с принудительной циркуляцией экстрагента, вихревой экстракцией, перколяцией.

    2.1. Мацерация – статистический способ, так как сырье заливают экстрагентом и настаивают определенное время.

    Подготовленное сырье помещается в мацерационный бак и заливается рассчитанным количеством экстрагента. Сосуд герметически закрывается крышкой. Настаивают при 15 – 20^оС и перемешивании в течение 12 часов, периодически перемешивают. Затем извлечение сливают, сырье отжимают. Отжатое сырье промывают небольшим количеством чистого экстрагента и вновь сырье отжимают. Отжатые вытяжки объединяют с основным извлечением и, если требуется, доводят чистым экстрагентом до нужного объема, вновь прессуется, все извлечения объединяются, и после отстаивания в течение 4 – 8 суток, настойка фильтруется, стандартизуется и фасуется или упаковывается в бутылки.

    Метод длительный и не отвечает задачам интенсификации производства, поскольку настаивание сопровождается значительными потерями. Большую трудность вызывает операция перемешивания, так как набухшая растительная масс на дне настойника сильно слеживается.

    Специальным оборудованием для производства настоек методом мацерации являются аппараты для экстракции – мацераторы и настойники.

    Мацераторы – емкости различного объема, над днищем имеется ложное дно, предупреждающее засорение крана растительным материалом. Емкость закрывается крышкой. Извлечение сливается через кран. Мацераторы изготавливаются из алюминия, нержавеющей стали. 

    Мацерационные баки могут быть:

    - с мешалкой

    - с обогревом глухим паром

    - настойник с непрерывной циркуляцией экстрагента

    2.2. Перколяция относится к динамическим методам, заключается в пропускании через сырье непрерывного потока экстрагента, то есть представляет собой процесс его фильтрования через слой растительного материала. Экстрагирование осуществляется в емкостях различной концентрации, вызываемых перколяторами.

    Перколяторы могут быть:

    - цилиндрической или конической формы;

    - с паровой рубашкой или без нее;

    - опрокидывающиеся или саморазгружающиеся.

    Сверху перколяторы закрывают крышкой, имеющей один или несколько патрубков для ввода экстрагента, вывода отработанного пара из паровой рубашки. Внизу – со спускным краном. Перколяторы имеют ложное дно, на которое помещается фильтрующий материал (мешковина, полотно, древесная стружка) и загружается сырье.

    Метод перколяции включает три последовательно протекающие стадии:

    - намачивание сырья;

    - настаивание;

    - собственно перколяция.

    Намачивание рекомендуется проводить вне перколятора половинным или равным количеством экстрагента по отношению к массе сырья, в течение 4 – 5 часов без перемешивания. При намачивании происходит растворение действующих веществ внутри клетки и образование концентрированного первичного сока.

    Настаивание – следующая стадия процесса перколяции. Набухший или сухой материал загружают в перколятор на ложное дно достаточно плотно, чтобы в сырье оставалось как можно меньше воздуха. Материал, способный слеживаться, укладывают в перколятор слоями. Сверху растительный материал покрывают куском полотна и прижимают перфорированным диском. Экстрагентом заливают сырье. Его подают в перколятор сверху непрерывным потоком. Как только экстрагент начинает вытекать в приемник, кран перколятора закрывают, а экстрагент возвращают на сырье в экстрактор. После этого в перколятор добавляют чистый экстрагент до «зеркала», толщина которого должна составлять 30 – 40 мм и выдерживают 24 – 48 часов – мацерационная пауза. В результате молекулярной диффузии экстрагируемые вещества переходят в экстрагент.

    Собственно перколяция – непрерывное прохождение экстрагента через слой сырья и сбор перколята. У перколятора открывают кран, а на сырье непрерывно, с постоянной скоростью поступает экстрагент. Концентрированный сок вытесняется из растительного материала током свежего экстрагента. Перколирование заканчивается получением вытяжки за один прием – при приготовлении настое, густых и сухих экстрактов или в два приема – при производстве жидких экстрактов.

    3 стадия. Очистки извлечений

    Настойки по степени очистки являются одними из самых несовершенных препаратов. Извлечения, полученные при экстрагировании сырья, отстаивают в отстойнике при 8 – 10^оС в течение регламентированного в НД времени, но не менее 2 суток. Низкая температура помещения способствует уменьшению растворимости балластных веществ и их осаждению. В период отстаивания коагулируют и выпадают в осадок многие высокомолекулярные соединения, различные механические включения. Также осуществляется постадийный контроль вытяжек на содержание действующих веществ или сухого остатка, концентрацию спирта и при необходимости корректируют эти показатели. Полученные отстоявшиеся извлечения подвергают седиментации и фильтрованию. Для фильтрации используют работающие под давлением: друк – фильтр, пресс – фильтр. Нутч – фильтры использовать не следует из – за возможной потери экстрагента.

    4 стадия. Стандартизация

    Настойки стандартизуют по следующим показателям:

    1. Органолептические свойства. Настойки должны быть прозрачными и сохранять вкус и запах тех веществ, которые содержатся в исходном лекарственном сырье.

    2. Анализ содержания действующих веществ. Для этого проводится качественный и количественный химический, физико – химический, биологический анализы. Содержание определяемых веществ в настойках выражают в %. В случае завышенного содержания действующих веществ настойка разбавляется чистым экстрагентом, либо смешивается с настойкой с заниженным содержанием действующих веществ.

    3. Стандартизация по сухому остатку. В ОФС «Настойки» изложен метод: 5 мл настойки помещают во взвешенный бюкс, выпаривают на водяной бане досуха и сушат 2 часа при 102,5^оС, затем охлаждают в эксикаторе 30 минут и взвешивают.

    4. По содержанию этилового спирта. Это испытание приводится в каждой настойке. Спирт определяют по температуре кипения настойки, методом отгонки. Концентрациия спирта всегда ниже исходной. Например: настойка боярышника готовится на 70% спирте, а ФС допускается содержание от 65%.

    Такое отклонение в концентрации спирта обусловлено тем, что исходное суховоздушное сырье содержит до 14 – 18% и более влаги, которая и разбавляет извлекатель. Кроме того, в процессе производства спирт улетучивается. Если правильно соблюдать технологический процесс, то крепость спирта будет укладываться в норму, в противном случае концентрация спирта конечно окажется ниже требуемой и тогда настойка бракуется.

    5. Определение плотности спирта. Проводят пикнометром или ареометром. Плотность косвенно характеризует качество настойки. Отклонения свидетельствуют о низком содержании экстрактивных веществ, спирта, что и обуславливается названными выше причинами.

    6. Тяжелые металлы.  Обычно допускается наличие следов – не более 0,001% тяжелых металлов. Большой процент свидетельствует об использовании неподходящей аппаратуры (неэмалированный чугун, нелуженая медь, жесть), некачественной воды, то есть не обессоленной, содержащей завышенный сухой остаток.

    7. В настойках допускается содержание не более 0,05% метанола и не более 0,05% 2 – пропранолоа. Повышенное их содержание свидетельствует о низком качестве исходного экстрагента.

    8. Объем содержимого упаковки. По массе содержимого упаковки сухие экстракты должны соответствовать требованиям ОФС «Масса (объем) содержимого упаковки».

    5 стадия. Фасовка, упаковка, маркировка

    Осуществляется согласно действующим приказам или инструкциями для заводов и фармацевтических предприятий.

    6 стадия. Рекуперация экстрагента из отработанного сырья.

    Завершающей стадией процесса получения препаратов из сырья с клеточной структурой является рекуперация экстрагента из шрота, то есть отработанного сырья.

    Рекуперация- это повторное получение отработанного экстрагента.

    Только воду не рекуперируют из шрота, остальные экстаргенты – спирт, эфир, хлороформ, дихлорэтан, бензин, петролейный эфир – изымают из материала и повторно используют в производстве, что, кстати, предусмотрено расходными нормами.

    На фармацевтических заводах используют 2 метода рекуперации ценных экстрагентов:

    1. Метод вымывания водой

    2. Метод перегонки с водяным паром – через сырье пропускается острый пар, который увлекает пары спирта. После конденсации получается дистиллят, содержащий воду, спирт и другие летучие включения. После доведения до требуемой концентрации отгон тоже используется для получения одноименного экстракта или настойки. Если же такой спирт ректификовать, то он может использоваться для получения любого препарата.

    Рекуперацию спирта можно вести непосредственно в перколяторе, имеющем паровую рубашку и специальной трубы для вывода паров в конденсатор.

Хранение настоек

    Настойки хранят в хорошо закрытых бутылях, в защищено от света месте. На свету многие настойки меняют цвет – светлеют в результате прохождения в них окислительно – восстановительных процессов, активируемых прямыми солнечными лучами. Хранят при температуре 15^оС, во избежание отстаивания извлечений. С течением времени осадки могут появиться и при соблюдении правил хранения – настойки «стареют». Это связано с изменением растворимости биологически активных веществ.  

 

Материальный баланс

Взято экстрагента	Количество абсолютного этанола, л, 20^оС в экстрагенте	Получено, л	Количество абсолютного этанола, л, 20^оС в настойке и рекуперате
Этанол 70% -  855.29	598,7	1. Настойка – 678 (сод. Этанола 64% 20^оС) 2. Рекуперат – 200 (сод.этанола 39% 20^оС) 3. Потери:	433,92   78,0   86,78
Итого	598,7		598,7

    Расчеты материального баланса

    1. Получено абсолютного спирта в готовом продукте:

V _получ  = 678*(64/100) = 433,92

    2. Рекуперировано абсолютного спирта:

V_рекуп = 200*(39/100) = 78,0 л

    3. К_расх = (V_исх – V_рекуп)/V_получ

V_исх - V_рекуп = V_получ *К_расх

V_исх = V_получ *К_расх + V_рекуп = 433,92 * 1,20 + 78,0 = 598,7

    4. Баланс по абсолютному спирту: 598,7 = 433,92 + 78,0 + 86,78

Где 86,78 = V_потери       

    5. Выход ɳ   = V _получ/(V_исх  - V _рекуп)* 100% = 433,92/(598,7 – 78)*100 = 83.3%

    6. Трата ε= V_потер/(V_сх- V _рекуп) * 100= 86.78/(598,7 – 78)*100 =16.7%