Клиническая картина, классификация

 

Характерны симптомы желтухи (желтушность склер и кожного покрова) и неврологические нарушения (билирубиновая энцефалопатия).

I тип характеризуется злокачественным прогрессирующим течением. Манифестирует в первые часы жизни. При отсутствии лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи.

В первой фазе билирубиновой энцефалопатии наблюдается угнетение безусловно-рефлекторной деятельности (апатия, вялость, сонливость), ребенок начинает плохо сосать, лежит в расслабленной позе, резко реагирует на слабые раздражители, дыхание становится редким, с длительными периодами остановки. Могут отмечаться монотонный крик, срыгивания, рвота, блуждающий взгляд, цианоз.

Вторая фаза ядерной желтухи продолжается от нескольких дней до нескольких недель. В этой фазе развивается клиническая картина поражения ядер головного мозга. Наблюдаются спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулаки кистями. Ребенок пронзительно кричит, у него отмечаются выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение видимой реакции на звук, сосательного рефлекса. Наблюдаются нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, судороги.

Третья фаза билирубиновой энцефалопатии - период ложного благополучия. Явления спастичности полностью или частично исчезают.

В четвертой фазе (на 3-5-м месяце жизни) формируются стойкие неврологические нарушения: параличи, парезы, нистагм, атетоз. Наблюдается грубое отставание в физическом и психическом развитии: ребенок не держит голову, не реагирует на голос матери и другие звуковые раздражители, не следит за игрушкой.

Смерть пациентов при синдроме Криглера-Найяра I типа обусловлена развитием билирубиновой энцефалопатии и наступает в течение первых 2 лет жизни.

II тип занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявлений между синдромом Криглера-

Найяра I типа и синдромом Жильбера. Манифестация наступает несколько позже, чем при I типе, - от нескольких месяцев до первых лет жизни.

У ряда больных желтуха может не проявляться до подросткового возраста, и неврологические осложнения наблюдаются редко; в некоторых случаях клиническая симптоматика отсутствует. Клинические проявления сходны с I типом, но менее тяжелые. Редко, при интеркуррентных инфекциях или в условиях стресса, у больных с синдромом Криглера-Найяра II типа может возникать билирубиновая энцефалопатия.

 

Диагностика

 

При I типе синдрома Криглера-Найяра основной биохимический показатель - уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. В желчи полностью отсутствует конъюгированный билирубин. На электроэнцефалограмме регистрируются медленная активность в задних долях и пароксизмальная активность. При II типе уровень билирубина в крови менее 200 мкмоль/л, желчь пигментирована и содержит билирубин-глюкуронид.

ДНК-диагностика основана на поиске мутаций во всех экзонах гена UGTIAI, анализе промоторной области, а также косвенной ДНК-диагностики с использованием 3 полиморфных ДНК-маркеров, лежащих в районе локализации гена. Проба с фенобарбиталом позволяет определить фракции билирубина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

 

Дифференциальная диагностика

 

Дифференциальная диагностика желтухи у детей первых месяцев жизни в значительной степени поддается логике, чем врачебной интуиции, и может быть представлена в виде алгоритма (рис. 8-10).

Рис. 8-10. Алгоритм дифференциальной диагностики различных типов желтухи и синдрома Криглера-Найяра I и II типа

Лечение

 

Рекомендуют соблюдение диеты № 5 с достаточной водной нагрузкой для профилактики синдрома сгущения желчи. Необходимы избегание провоцирующих факторов (инфекций, перегрузок), применение препаратов - конкурентов глюкуронирования или вытесняющих билирубин из связи с альбумином. Следует избегать ацидоза, сопровождаемого повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера.

Медикаментозная терапия позволяет перевести неконъюгированный билирубин в конъюгированный, выведение, обеспечить связывание и разрушение билирубина.

Назначают индуктор микросомальных ферментов, способствующий переводу неконъюгированного билирубина в конъюгированный, - фенобарбитал в таблетках по 0,005 мг и растворе для приема внутрь до 5 мг/кг в сутки за 30-40 мин до еды 2 раза в день. У детей в возрасте до 6 мес РД - 5 мг, 6-12 мес - 10 мг, 1-2 лет - 20 мг, 3-4 лет - 30 мг, 5-6 лет - 40 мг, 7-9 лет - 50 мг, 10-14 лет - 75 мг. Детям старше 12 лет назначают глютетимид^*.

Для выведения билирубина с помощью адсорбентов билирубина в кишечнике используют активированный уголь, лигнин гидролизный (полифепан*) и др. Полифепан* в виде пасты, порошка или гранул назначают детям до 1 года по 1 ч. л. на прием, 1-7 лет - по 1 десертной ложке, 7 лет и старше - по 1 ст. л., подросткам - по 0,5-1,0 г/кг 3-4 раза в день (1 ст. л. размешивают в 200 мл воды в течение 2 мин). В тяжелых случаях назначают плазмаферез, гемосорбцию.

Для связывания билирубина в крови используют введение альбумина в дозе 1 г/кг массы тела в течение 1 ч, особенно целесообразно введение альбумина перед заменным переливанием крови при синдроме Криглера-Найяра I типа.

Еще одна цель лечения - разрушение билирубина, фиксированного в тканях, тем самым происходит высвобождение периферических рецепторов, которые могут связать новые порции билирубина, предотвращая его проникновение через гематоэнцефалический барьер. Достигается это посредством фототерапии, показанием к которой считают концентрацию неконъюгированного билирубина в сыворотке крови более 256 мкмоль/л, у недоношенных детей - более 171 мкмоль/л. Максимальный эффект наблюдается при длине волны 450 нм. Фотоисточник (люминесцентные лампы синего света) помещают на высоте 40-45 см над туловищем (процедуру следует проводить только в кювезе под контролем температуры).

Необходимо экранирование глаз и половых органов (у мальчиков). Также можно использовать так называемые фотоодеяла. В последнем случае свет к коже ребенка передается от мощных галогеновых ламп с помощью оптоволоконных световодов.

Лечение

 

Лечебный эффект фототерапии основывается на способности молекул билирубина изменять свою химическую структуру под воздействием световой энергии. Билирубин поглощает световую энергию преимущественно в синей зоне видимого спектра (450-460 нм). Под воздействием света в коже происходят фотоизомеризация и фотоокисление билирубина. В процессе фотоизомеризации токсичная 4Z, 15Z форма билирубина (естественный изомер) превращается в менее токсичную 4Z, 15Е (фотоизомер). Экскреция фотоизомера, так же как и естественного изомера, осуществляется печенью, однако ее скорость не зависит от конъюгирующей способности гепатоцитов, поэтому происходит быстрее, чем обычное выведение билирубина. После попадания в тонкую кишку фотоизомер билирубина может частично всасываться обратно в кровь, поддерживая таким образом гипербилирубинемию.

При фотоокислении жирорастворимый неконъюгированный билирубин превращается в водорастворимый люмирубин, который выводится из организма с мочой. У детей, получающих фототерапию, концентрация люмирубина в крови может составлять до 15% общей концентрации билирубина.

Фотодеградацию билирубина усиливает рибофлавин. Фототерапия значительно эффективнее при одновременном проведении сеансов, так как кислород усиливает декомпозицию билирубина.

Частые сеансы фототерапии (до 16 ч в сутки) позволяют продлить жизнь больным; метод эффективен в 50% случаев, его можно проводить амбулаторно. Фототерапию следует рассматривать как подготовку к трансплантации печени (при синдроме I типа).

Трансплантация печени принципиально улучшает прогноз заболевания, так как способствует нормализации обмена билирубина.

Прогноз

 

При синдроме Криглера-Найяра I типа прогноз неблагоприятный. При синдроме II типа желтуха сохраняется в той или иной степени в течение всей жизни, при своевременном лечении прогноз относительно благоприятный.

Синдром Дабина-Джонсона

Код по МКБ-10