Аналоги иммуномодуляторов эндогенного происхождения

Формирование иммунного ответа происходит под контролем иммунорегуляторных молекул, поэтому другое направление в разработке иммунотропных препаратов — поиск новых ЛС, синтетических аналогов иммуномодуляторов эндогенного происхождения. Прогресс в
области ЛС тимического происхождения шёл по линии создания препаратов 2-го и 3-го поколения, представляющих синтетические аналоги естественных гормонов тимуса: α₁-тимозина и тимопоэтина, или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, создан препарат
тимопентин^℘, получивший разрешение на медицинское применение на
Западе, и ИМУНОФАН ^♠, получивший разрешение на медицинское применение
в России.

Имунофан^♠ — синтетический гексапептид, аналог участка 32–36
тимопоэтина.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Иммунологические эффекты:
♦ восстановление продукции тимического гормона тимулина у тимэктомированных мышей до значений,
характерных для нормальных животных;
♦ усиление в опытах in vivo и in vitro продукции ИЛ-2
лимфоцитами, стимулированными Т-митогенами;

♦ иммуномодулирующее действие на продукцию провоспалительного цитокина ФНО: повышение пониженного и понижение повышенного его образования;
♦ стимуляция in vitro образования IgG, IgA, IgM, причём стимуляция
синтеза IgA происходит в культуре лимфоцитов, полученных от больных селективным IgA-дефицитом;
♦ повышение поглощения и гибели захваченных бактерий лейкоцитами;
♦ ингибирование in vitro образования IgE в культурах лимфоцитов, полученных из периферической крови больных с аллергиями;
♦ адъювантный эффект, что проявляется в повышении иммуногенности вакцин против клещевого энцефалита и гепатита А.

Помимо иммунологических эффектов, важное свойство имунофана^♠ — его
способность усиливать антиоксидантную защиту организма путём стимуляции синтеза церулоплазмина и лактоферрина и активности каталазы. Имунофан^♠
нормализует перекисное окисление липидов, подавляет распад aосфолипидов в мембране клеток и образование арахидоновой кислоты. При этом происходит снижение продукции медиаторов воспаления.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Применяют у взрослых и детей старше двух лет для профилактики и лечения иммунодефицитных и токсических состояний, хронических воспалительных заболеваний различной этиологии. У взрослых — в качестве адъюванта при вакцинации против бактериальных и вирусных инфекционных заболеваний.

ТИМОГЕН
Первым пептидом синтетической природы стал тимоген ^♠ — синтетический дипептид, состоящий из остатков аминокислот — глутамина и триптофана.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида тимогена^♠ заключается в увеличении уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что ведёт к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. Происходит нормализация иммунорегуляторного индекса (соотношения CD4/CD8), повышение способности Т-клеток давать пролиферативный ответ на Т-митогены и повышение продукции
соответствующих цитокинов.

Вследствие этого усиливается функциональная активность клеток врождённого иммунитета: нейтрофилов, моноцитов, макрофагов и
НК-клеток. В частности, повышается способность моноцитов и нейтрофилов
захватывать бактерии и образовывать активные формы кислорода.
Механизм действия
сходного по химическому строению с тимогеном^♠ синтетического
пептидного иммуномодулятора бестима^♠ заключается в индукции
дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Th1-клеток и усилением их пролиферации.

Показания:
• Комплексное лечение острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, сопровождающихся снижением показателей клеточного иммунитета.
• Профилактика угнетения иммунитета, кроветворения, процессов регенерации в посттравматическом и послеоперационном периоде, в процессе проведения лучевой терапии или химиотерапии, при использовании массивных доз антибиотиков.
• Профилактика и комплексное лечение вирусных (в том числе ОРЗ и грипп), бактериальных и хламидийных заболеваний.
• Профилактика и комплексное лечение острых и хронических заболеваний дыхательных путей.

ЛИКОПИД
Российские специалисты почти одновременно с французскими исследователями выделили из противоопухолевого препарата бластолизина – гидролизата клеточной стенки L. bulgaricus — вещество, сходное по химической структуре, которое в дальнейшем было получено синтетическим путём.

Оно успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название ликопид.

Главной мишенью ликопида в организме являются клетки моноцитарно-макрофагального ряда. Он усиливает практически все функции клеток этой системы, в частности обеспечивает следующие процессы:
♦ поглощение и уничтоженние микроорганизмов за счёт активации лизосомальных ферментов и образования активных форм кислорода;
♦ разрушение чужеродных клеток (опухолевых и вирусинфицированных);
♦ экспрессию HLA-DR антигенов, вследствие чего усиливается презентация антигена клеткам иммунной системы;
♦ синтез цитокинов (ИЛ-1, ФНО, колониестимулирующих факторов).
Таким образом, ликопид^♠ обладает антиинфекционным, противовоспалительным, репарационным, лейкопоэтическим, противоопухолевым (в эксперименте), детоксицирующим и гепатопротекторным действием.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Вторичные иммунодефициты, проявляющиеся в хронических, вялотекущих, рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессах любой локализации (в составе комбинированной терапии).
Таблетки 1 мг и 10 мг ( для взрослых):
♦ при хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей (для лечения обострений и профилактики рецидивов);
♦при острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей (в том числе для лечения и профилактики гнойно-септических послеоперационных
осложнений);
♦при туберкулёзе лёгких;
♦при герпетическом поражении глаз;
♦при поражении шейки матки вирусом папилломы человека;
♦при различных формах псориаза.
Таблетки 1 мг (для детей):
♦при острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей;
♦при хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей;
♦при герпетической инфекции любой локализации;
♦при хронических вирусных инфекциях, гепатитах В и С.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ
- Взрослым ликопид назначают внутрь за 30 мин до еды (таблетки 10 мг) и сублингвально (таблетки 1 мг).
При хронических инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей в стадии обострения ликопид назначают сублингвально по 1–2 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Для профилактики обострений хронических инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей с затяжным, часто рецидивирующим течением ликопид назначают внутрь по 5–10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Для профилактики послеоперационных осложнений ликопид назначают сублингвально по 1–2 мг 1 раз в сутки в течение 5–10 дней.
Для лечения гнойно-септических процессов кожи и мягких тканей средней тяжести ликопид назначают сублингвально по 2 мг 2–3 раза в сутки в течение 10 дней.
Для лечения тяжёлых форм гнойно-септических процессов кожи и мягких тканей ликопид назначают внутрь по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
При туберкулёзе лёгких ликопид назначают внутрь по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
При герпетическом поражении глаз назначают внутрь по 10 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней. После перерыва в 3 дня курс лечения повторяют.
При поражении шейки матки вирусом папилломы человека ликопид назначают внутрь в дозе 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Для лечения псориаза при умеренной площади поражения ликопид назначают внутрь в дозе 10 мг 1–2 раза в сутки в течение 10 дней и далее через день по 10– 20 мг в течение следующих 10 дней, при большой площади пораже-ния — внутрь 10 мг 2 раза в сутки в течение 20 дней.

- Детям в возрасте от 1 до 16 лет ликопид назначают в форме таблеток 1 мг.
При лечении хронических инфекций дыхательных путей и гнойно-воспалительных заболеваний кожи ликопид назначают внутрь в дозе 1 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
При лечении герпетической инфекции препарат назначают внутрь в дозе 1 мг 3 раза в сутки в течение 20 дней.
Грудным детям при затяжном течении инфекционных заболеваний ликопид назначают в дозе 500 мкг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней.
При лечении хронических вирусных гепатитов В и С – внутрь в дозе 1 мг 3 раза в сутки в течение 20 дней.

 

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ

Иммуноглобулины — важнейшие эффекторы гуморального иммунного ответа. Роль иммуноглобулинов различных классов в иммунном ответе и их защитные функции различны.

Иммуноглобулины класса M — антитела экстренной иммунной защиты, предохраняющие организм от бактериемии. Однако им свойственно относительно низкое сродство к антигену, и оно не возрастает в процессе иммунного ответа, что ограничивает их биологическую активность.

Иммуноглобулины класса G — антитела, на долю которых приходится основная часть антител, обладают высоким сродством к антигену,
выполняют эффекторные и регуляторные функции, обеспечивая защиту организма от микроорганизмов и их токсинов. Однако существуют некоторые биологические различия в подклассах IgG.
Классические носители свойств антител — Th2-зависимые IgG₁ антитела, на долю которых приходится более 50% всех сывороточных иммуноглобулинов. Они наиболее полно проходят фазы созревания аффинитета, обладают высоким сродством к Fc-рецепторам всех типов. Благодаря этому IgG₁ антитела опсонизируют клетки-мишени, активируют НК-клетки, армируют макрофаги, активируют комплемент. Аналогичными
свойствами обладают и Th1-зависимые IgG₃-антитела. Для IgG₄-антител не свойственно связывание комплемента, они не взаимодействуют с белком А золотистого стафилококка. IgG₂-антитела плохо проникают через плаценту, образуются в ответ на углеводные антигены.

IgA выполняют функцию специфической локальной защиты. IgE имеет значение в противопаразитарной защите.

Функция сывороточного IgD в настоящее время не ясна, известна лишь его роль в качестве мембранного иммуноглобулина.

Таким образом, именно IgG-антитела борются с внутриклеточными патогенами:
опсонизируя клетки, эти антитела делают их доступными для антителозависимого клеточного цитолиза и фагоцитоза, а связываясь с макрофагами, способствуют разрушению инфицированных
клеток. Это основной фактор нейтрализации экзотоксинов. Для их синтеза необходим определённый период времени, поэтому применение уже готовых препаратов иммуноглобулинов в различных ситуациях представляется очень актуальным.
Впервые иммуноглобулины в качестве лечебного препарата стали использовать в 1946 году, когда Кон и соавторы описали метод выделения иммуноглобулинов из плазмы крови
людей. Вначале применяли лишь иммуноглобулины для внутримышечного введения, в качестве так называемых стандартных иммуноглобулинов. Широкое клиническое применение получили иммуноглобулины с момента появления их внутривенных форм. В октябре 1993 года в рамках Второй согласительной конференции Ганноверского медицинского института была выработана директива по применению инфузионных иммуноглобулинов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике основано на предполагаемых механизмах действия.

• Внутривенные иммуноглобулины, благодаря нейтрализующим и опсонизирующим антителам, увеличивают бактерицидную активность сыворотки, стимулируют фагоцитоз, нейтрализуют некоторые бактериальные токсины.
• Внутривенные иммуноглобулины ингибируют дифференцировку В-лимфоцитов, продуцирующих антитела и реагины.
• Внутривенные иммуноглобулины содержат блокирующие антитела подкласса IgG₄, которые предотвращают (или блокируют) взаимодействие аллергена с IgE, фиксированным на тучных клетках.
• Внутривенные иммуноглобулины подавляют продукцию аллерген-специфических и аутоантител посредством антиидиотипического воздействия.
• Внутривенные иммуноглобулины обладают способностью воздействовать на продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1).
• Внутривенные иммуноглобулины предохраняют от дополнительных вирусных инфекций, которые действуют как триггеры при аутоиммунных заболеваниях.
• Внутривенные иммуноглобулины G способны усиливать действие β-лактамных антибиотиков.
• Внутривенные иммуноглобулины предупреждают комплементарное повреждение эндотелия с помощью связывания С3- и С4-компонентов комплемента.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗИРОВАНИЕ

В настоящее время препараты внутривенных иммуноглобулинов применяют с целью профилактики инфекционных заболеваний и лечения заболеваний, в патогенезе которых имеют значение дефекты гуморального звена иммунитета и аутоиммунный компонент.
Заместительное лечение проводят для восполнения дефицита антител в некоторых острых и хронических ситуациях, иммуномодулирующее лечение проводят с целью изменения направленности иммунного ответа.
Заболевания, при которых эффективно применение внутривенных иммуноглобулинов:
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (эффективность доказана в контролируемых
исследованиях);
• приобретённая иммунная тромбоцитопения;
• аутоиммунная нейтропения;
• аутоиммунная гемолитическая анемия;
• аутоиммунная эритробластопения;
• эритроцитарная аплазия, ассоциированная с парвовирусом В19;
• образование аутоиммунных антител к фактору VIII;
• синдром Гийена–Баре (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия;
• миастения гравис (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• мультифокальная нейропатия;
• полимиозит;
• дерматомиозит (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• болезнь Кавасаки (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• системный васкулит с антинуклеарными антителами;
• антифосфолипидный синдром;
• повторные спонтанные аборты;
• ревматоидный артрит и синдром Фелти;
• ювенильный ревматоидный артрит;
• системная красная волчанка;
• тиреоидная офтальмопатия;
• ретинохороидопатия Бердшота (эффективность доказана в контролируемых исследованиях);
• рассеянный склероз;
• сахарный диабет;
• бронхиальная астма;
• атопический дерматит;
• болезнь Крона.

Заместительное лечение внутривенными иммуноглобулинами при ПИДС — наиболее изученная область применения этих ЛС. Их эффективность убедительно доказана для таких заболеваний, как
X-сцепленная агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), иммунодефицит с гиперглобулинемией IgM, дефицит подклассов иммуноглобулинов, дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов, тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИН) всех типов, синдром Вискотта–Олдрича, синдром Луи-Бар,
X-связанный лимфопролиферативный синдром. Регулярная заместительная терапия адекватными дозами позволяет добиться стойкой ремиссии многочисленных очагов хронической инфекции, имеющихся у этой категории больных. Внутривенные иммуноглобулины используют у них как в режиме насыщения, так и пожизненно в виде постоянного поддерживающего лечения.
Первоначально предназначенные для лечения больных с ПИДС иммуноглобулиновые препараты с начала 70-х гг. приобрели своё значение в качестве иммуномодулирующей терапии при различных аутоиммунных заболеваниях, например при идиопатической тромбоцитопении. Доказано, что введение высоких доз одного иммуноглобулина (40 мг/кг в течение 3–5 сут) достоверно увеличивает число тромбоцитов в периферической крови в 50–90% случаев. Показаниями к применению внутривенных иммуноглобулинов служат и другие виды аутоиммунных заболеваний (аутоиммунная
нейтропения, аутоиммунная гемолитическая анемия и др.).

Обоснованные показания к применению
иммуноглобулинов

• Профилактика и лечение вирусных и бактериальных инфекций при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся выраженным снижением уровня антител.
• Лечение инфекционных заболеваний, в ходе которых возникает относительное снижение уровня антител. В этих случаях специфическое действие направлено против бактериальных токсинов.
• Аутоиммунные заболевания, при которых доказан иммуномодулирующий эффект вводимых антител и вследствие этого — положительное влияние на течение болезни. Сюда входят идиопатическая тромбоцитопения, иммуногемолитическая анемия, а также различные хронические воспалительные эндокринные и неврологические заболевания с
достоверно доказанными аутоиммунными реакциями, такие, как болезнь Грейвса, синдром Кавасаки, аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка и рассеянный склероз.
• У многих опухолевых больных иммунологическая защита сильно нарушается вследствие самой болезни или агрессивного лечения (химио-, лучевая терапия), и эти пациенты также получают пользу от введения внутривенных иммуноглобулинов.

Внутривенные иммуноглобулины можно использовать в режиме насыщения или в поддерживающем режиме.
• Схема заместительной иммунотерапии в режиме насыщения.
♦ Внутривенные иммуноглобулины: 2 раза в неделю в дозе 0,1–0,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг.
• Схема поддерживающей заместительной иммунотерапии.
♦ Внутривенные иммуноглобулины: 1 раз в месяц в дозе 0,1–0,2 г/кг.
При нарушениях регулярности поддерживающей заместительной иммунотерапии (пропусках свыше 1 мес)
или после всех серьёзных инфекционных эпизодов необходимо возвращение к режиму насыщения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
На побочные эффекты внутривенных иммуноглобулинов жалуются примерно 5% пациентов. Наиболее вероятны
они при первом вливании иммуноглобулина и возникают вскоре после начала вливания или в течение первых 30–60 мин. Возможны головная боль, тошнота, реже — головокружение; в редких случаях — рвота, боли в животе, диарея. Гипотония или гипертония, тахикардия, чувство сдавления или боли в груди, цианоз, одышка.
Возможны гипертермия, озноб, повышенное потоотделение, чувство усталости, недомогание; редко — боли в спине, миалгии, онемение, приливы или ощущение холода.
В исключительно редких случаях отмечают тяжёлую гипотонию, коллапс и потерю сознания.
Большинство побочных эффектов связано с относительно высокой скоростью вливания и может быть купировано при её снижении или временной остановке вливания. В случае возникновения тяжёлых побочных эффектов (тяжёлая гипотония, коллапс) вливание следует прекратить; может быть показано введение адреналина, глюкокортикоидов,
антигистаминных препаратов и плазмозамещающих растворов внутривенно.
Тяжёлые анафилактические реакции наблюдали исключительно у пациентов с врождённым селективным иммунодефицитом IgA. Они обусловлены антителами против иммуноглобулина А, поэтому пациентам с данным видом иммунодефицита рекомендовано введение иммуноглобулинов с наименьшим содержанием IgA и только по жизненным показаниям.

ТОРГОВЫЕ НАИМЕНОВАНИЯ И ПРОИЗВОДИТЕЛИ

• Иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие IgG:
♦ октагам ^♠ (Octapharma Pharmazeutika ProductionsGmbH), Австрия;
♦ интраглобин^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия;
♦ габриглобин^♠ (Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии
им. Г.Н. Габричевского), Россия;
♦ гамимун-Н ^♠ (Bayer Corporation), США;
♦ иммуноглобулин нормальный человека ^♠ («Биофарма», предприятие по производству бактерийных препаратов), Украина;
♦ хумаглобин^♠ (Human Serum Production and Medicine Manufacturing Co Ltd), Венгрия;
♦ иммуновенин ^♠ НПО ФГУП (Иммунопрепарат), Россия;
♦ имбиоглобулин^♠ (Нижегородское предприятие по производству бактерийных препаратов «ИмБио»), Россия;
♦ цитотект^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия.

• Иммуноглобулины для внутривенного введения, содержащие IgG и IgM: пентаглобин^♠ (Biotest Pharma GmbH), Германия.

• Комплексные иммуноглобулины, содержащие IgG, IgA и IgM, для перорального применения:
♦ иммуноглобулиновый комплексный препарат^♠ (КИП) для энтерального применения;
♦ иммуноглобулин, обогащённый IgM, человеческий для перорального применения^♠.

Таким образом,

сегодня в руках врачей находится целый арсенал различных иммуномодуляторов, грамотное использование которых поможет повысить эффективность проводимого лечения.