Классификация аллергических реакций на медикаменты по механизмам

• Реакции немедленного типа (I тип) обусловлены преимущественно IgE.

• Цитотоксические реакции (II тип) опосредованы IgG и IgM. Они, как правило, протекают с участием комплемента.

• Иммунокомплексные, или артюсоподобные, реакции (III тип) протекают с образованием циркулирующих иммунных комплексов.

• Реакции замедленного типа (IV тип) — клеточно-опосредованные Т-зависимые реакции с участием сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

• Реакции с неуточнёнными механизмами

Кроме истинных аллергических реакций могут возникать сходные по клиническим проявлениям, но отличающиеся по механизмам развития псевдоаллергические реакции.

В некоторых случаях при контакте с лекарственным средством (ЛС) развивается только один тип иммунного ответа, но иногда на один препарат у пациента возникают аллергические реакции различных типов (комбинированнаясенсибилизация).

ЛС могут вызывать все типы иммунных реакций в соответствии с вышеприведённой классификацией.

РЕАКЦИИ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

После первого контакта с ЛС в организме образуются антитела изотипа IgE, которые фиксируются на поверхности тучных клеток и базофилов. При повторном контакте лекарственный антиген перекрёстно связывает фиксированные на клетках молекулы IgE, что приводит к изменению структурно-функциональных свойств цитоплазматических мембран и активации синтеза и секреции клетками-мишенями медиаторов аллергического воспаления.

Клинические проявления аллергических реакций I типа — АШ, крапивница, ангионевротический отёк Квинке, БА, АР.

Анафилактические реакции способны вызывать чужеродные сыворотки, пенициллины, сульфаниламиды, анальгетики (в том числе производные пиразолона), витамины, салицилаты, препараты теофиллинового ряда.

ЦИТОТОКСИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Клетками-мишенями чаще всего выступают клетки крови, эндотелий сосудов, гепатоциты, эпителий почек. В результате прикрепления аллергена к этим клеткам поверхность последних приобретает антигенные свойства, антитела (IgG и IgM) реагируют с антигенами, в реакцию вступает комплемент, и происходит лизис клетки.

Цитотоксические реакции протекают в виде аллергических цитопений, гемолитической анемии, волчаночно-подобного синдрома, гломерулонефрита. Их могут вызывать следующие ЛС: метилдопа, фенитоин, гидралазин, прокаинамид.

ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ РЕАКЦИИ

При иммунокомплексных реакциях происходит образование антител в ответ на первый контакт организма с лекарственным аллергеном, а при повторном контакте аллерген взаимодействует с антителами с образованием циркулирующих иммунных комплексов. Их образование происходит с участием всех классов иммуноглобулинов. Иммунные комплексы адсорбируются на эндотелии. Фиксированные иммунные комплексы активируют комплемент, в результате чего образуются компоненты комплемента C3a, C4a, C5a, которые повышают проницаемость сосудов и служат хемотаксинами для нейтрофилов. Вокруг сосудов формируется очаг воспаления — системный васкулит.

В результате возникают болезни иммунных комплексов: сывороточная болезнь, феномен Артюса, волчаночно-подобный синдром, васкулиты, тромбоцитопении, агранулоцитоз, гломерулонефрит, экзантемы, аллергический артрит.

Реакции этого типа способны вызывать антибиотики пенициллинового ряда и др., сыворотки, вакцины, сульфаниламиды, пиразолоновые производные, местные анестетики, ПАСК.

РЕАКЦИИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

Развитие реакций гиперчувствительности замедленного типа носит фазовый характер.

Фазы реакций замедленного типа: фаза сенсибилизации и разрешения.

• Фаза сенсибилизации. Происходит образование большого числа Т-лимфоцитов эффекторов (CD4⁺, Th 1-лимфоциты) и Т-киллеров.

• Фаза разрешения. Она наступает через 24–48 ч.

Стадии реакций замедленного типа: иммунологическая, патохимическая, патофизиологическая.

• Иммунологическая стадия. Сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают антигены.

• Патохимическая стадия. Происходит синтез лимфокинов Т-эффекторами и активация клеток. Среди лимфокинов первостепенную роль играют хемотаксический фактор, фактор торможения миграции макрофагов, фактор проницаемости, фактор активации макрофагов, фактор пролиферации.

• Патофизиологическая стадия. Развивается воспалительная реакция.

Клинические проявления клеточно-опосредованных реакций: аллергический контактный дерматит, лекарственная лихорадка и экзантемы.

К препаратам, способным вызвать клеточно-опосредованные реакции, относят: сульфаниламиды, алкалоиды, соединения металлов (золото, ртуть), стрептомицин, антибиотики пенициллинового ряда, местные анестетики, антисептики.

Антибиотики пенициллинового ряда, инсулин, фенитоин могут одновременно вызывать несколько типов аллергических реакций, формируя комбинированную сенсибилизацию.

Тип аллергической реакции на ЛС зависит от химической структуры последнего, метаболизма, способности ЛС или его метаболитов к конъюгации, особенностей организма человека и его способности к формированию разных типов аллергических реакций. Ряд ЛС обладают перекрёстными аллергенными свойствами с препаратами других фармакологических групп за счёт общих антигенных детерминант. Кроме того, перекрёстная аллергия может возникать на ЛС внутри одной химической группы.

ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Они опосредованы теми же медиаторами, что и при истинной аллергии, клинические признаки имитируют аллергию, но иммунные механизмы в этом не участвуют.

Механизмы псевдоаллергических реакций:

•прямое высвобождение медиаторов (декстран, рентгеноконтрастные средства, полимиксин В);

•изменение синтеза арахидоновой кислоты с образованием ЛТ (анальгетики);

•активация комплемента (ЛС, содержащие γ-глобулин, рентгеноконтрастные средства);

•цитотоксический эффект (хинин и др.);

•активация кининовой системы (анальгетики, местные анестетики);

•освобождение нейротрансмиттеров;

•возбуждение вегетативных рецепторов или рецепторов раздражения (местные анестетики);

•эмболотоксический эффект (депонированные антибиотики пенициллинового ряда);

•нарушение утилизации (лактоза, глютен).

К ЛС-гистаминолибераторам также относят: алкалоиды, декстран и некоторые другие кровезаменители, йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества для внутрисосудистого введения, дротаверин, опиаты, протамина сульфат и др.

Благоприятным фоном для развития псевдоаллергических реакций служат заболевания гипоталамуса, сахарный диабет, желудочно-кишечные заболевания, болезни печени, хронические инфекции (хронический гайморит, хронический бронхит и др.) и вегетососудистая дистония. Полипрагмазия и введение препаратов в дозах, не соответствующих возрасту и массе тела больного, также провоцируют их развитие. Одно и то же ЛС может вызывать как истинные, так и ложные аллергические реакции.

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

• Аллергическая реакция на ампициллин в виде острой генерализованной крапивницы средней степени тяжести (L50.0).
• Фиксированная эритема, реакция гиперчувствительности к ко-тримоксазолу (T88.7).
• Аллергическая реакция на вакцину АДС-М в виде феномена Артюса (T88.7).
• Анафилактический шок на прокаин, гемодинамический тип, доброкачественное течение, средней степени тяжести (T88.6).

· КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

· Она может включать различные кожные и системные проявления.

· КОЖНЫЕ ВЫСЫПАНИЯ

· Наиболее часто встречающийся симптом при лекарственной аллергии (ЛА) — разнообразные кожные высыпания.

· Кожные проявления реакций на ЛС могут возникать в рамках аллергических реакций, а также неаллергических реакций и реакций с неуточнёнными механизмами.

· • Аллергические реакции:

· ♦крапивница (I тип, III тип?);

· ♦отёк Квинке (I тип, III тип?);

· ♦пустулёзные сыпи (III тип);

· ♦аллергический васкулит (III тип);

· ♦экзантемы (III и IV типы);

· ♦феномен Артюса (III тип);

· ♦фотоаллергические сыпи (IV тип);

· ♦аллергический контактный дерматит (IV тип);

· ♦синдром Лайелла (II тип? IV тип?).

· • Неаллергические реакции и реакции с неуточнёнными механизмами:

· ♦экзантемы;

· ♦многоморфная экссудативная эритема;

· ♦узловатая эритема;

· ♦фиксированные токсидермии;

· ♦лихеноидные высыпания;

· ♦эксфолиативный дерматит;

· ♦эритродермия;

· ♦эритема 9-го дня (лихорадка 9-го дня, реакция Милиана);

· ♦угреподобные высыпания;

· ♦фототоксические сыпи;

· ♦синдром неаллергической гиперчувствительности.

· Экзантемы

· Они возникают примерно в 75% случаев лекарственных сыпей; могут быть кореподобными, пятнистыми, папулёзными; локализованными или генерализованными; нередко им сопутствует гиперемия слизистых оболочек.

· • Кореподобные, или макуло-папулёзные, высыпания - рис.1 (причина — почти любой препарат, особенно барбитураты, сульфаниламиды, ампициллин и другие антибиотики) варьируют по внешнему виду от мелких пятен, напоминающих коревую сыпь, до бляшек, характерных для розового лишая.

·

· Рис. 1 Кореподобные высыпания

· • Пурпурозные высыпания (причина — гидрохлоротиазид, мепробамат, антикоагулянты) — не исчезающие при надавливании лиловые или красноватые пятна разной величины, обычно мелкие. Чаще всего их выявляют на нижних конечностях, но они могут возникать в любом месте и указывать на более серьёзное заболевание — геморрагический васкулит.

· Характерный симптом экзантем — кожный зуд, может возникать небольшая лихорадка, в крови иногда выявляют эозинофилию. Кореподобная сыпь может быть начальным симптомом таких грозных осложнений, как токсический эпидермальный некролиз, сывороточная болезнь, синдром гиперчувствительности. Высыпания возникают в течение двух недель с момента применения нового ЛС или в течение нескольких дней при повторном использовании препарата, к которому сенсибилизирован больной. Вещества из одной химической группы (например, фенитоин и карбамазепин) могут вызывать перекрёстные реакции.

· Крапивница

· Её лёгко определить по типичным чётко очерченным отёчным волдырям (рис. 2). Элементы сыпи могут быть единичными или обширными, сливными. Чаще крапивница возникает в первые недели приёма препарата, но может проявиться

· в любое время от начала лечения.

· Формы крапивницы

· •IgE-опосредованная (причиной могут быть антибиотики, сульфаниламиды, местные анестетики, рентгеноконтрастные средства, препараты крови, латекс):

· ♦немедленная (возникает в течение 30–60 мин после воздействия ЛС);

· ♦отсроченная (возникает спустя 1–72 ч после воздействия ЛС).

· •Псевдоаллергическая:

· ♦обусловленная изменением сосудистой реакции на брадикинин (например, при лечении ингибиторами АПФ);

· ♦обусловленная прямой неспецифической дегрануляцией тучных клеток (например, при применении опиатных анальгетиков, миорелаксантов);

· ♦обусловленная нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (например, при лечении салицилатами, бензоатами, парацетамолом, индометацином).

· Крапивница может пройти самостоятельно в течение нескольких часов или после проведения медикаментозной терапии в различные сроки.

·

· рис.2. Крапивница

· Отёк Квинке (или ангионевротический отек - АО)

· До 50% случаев крапивницы сопровождаются отёком Квинке (рис 3). У лиц, ранее не сенсибилизированных, отёк Квинке наиболее часто возникает через 1–2 нед после начала приёма ЛС. Он может иметь различную локализацию. Отёки гортани и языка за счёт обтурации дыхательных путей могут создавать угрозу для жизни.

·

· рис.3. Отек Квинке

· Аллергический контактный дерматит могут вызвать следующие ЛС: блокаторы Н₁-рецепторов гистамина (производные этилендиамина), аминогликозиды (неомицин, канамицин, амикацин, гентамицин, стрептомицин и др.), местные анестетики (бензокаин, прокаин, тетракаин и др. эфиры параоксибензойной кислоты), витамины, соли никеля, противотуберкулёзные средства. Для него характерно наличие эритемы и отёка, часто одновременно возникают везикулы и пузыри. При этом заболевании, в отличие от простого контактного дерматита, поражение часто распространяется и на те участки кожи, которые не контактировали с аллергеном

· СИСТЕМНЫЕ АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

· К системным реакциям относят: анафилактический шок (АШ), синдром Стивенса–Джонсона, синдром Лайелла, сывороточную болезнь, лекарственный волчаночный синдром, системный васкулит.

Введение в иммунологию

Основная функция иммунной системы — защита от всего генетически
чужеродного — основана на ее способности распознавать «свое» и «чужое». Действие иммунной системы направлено не только на чужеродное, поступающее извне, например на микробы, но и на собственные измененные клетки. Нарушение функций иммунной системы приводит к разным заболеваниям — от крапивницы и аллергического ринита до ревматоидного артрита и злокачественных новообразований.

Эта глава дает общее представление об иммунной системе.
Дополнительную информацию можно найти в следующих главах и рекомендуемой литературе.

 

I. Органы иммунной системы.

Иммунная система представлена совокупностью органов и тканей, среди которых принято выделять центральные, где происходит созревание лимфоцитов, и периферические, где находятся зрелые лимфоциты.

 

А. К центральным органам

иммунной системы относятся тимус и костный мозг, во внутриутробном периоде — также печень.

1. Костный мозг. Все клетки иммунной системы происходят из стволовых клеток костного мозга, которые дифференцируются в лимфоциты, гранулоциты, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. В костном мозге происходит раннее, антигеннезависимое, созревание и дифференцировка B-лимфоцитов. Уменьшение количества стволовых клеток и нарушение их дифференцировки приводят к иммунодефицитам.

 

2. Тимус развивается из третьего и четвертого глоточных карманов и располагается в средостении. В тимусе происходит дифференцировка костномозговых клеток—предшественниц T-лимфоцитов и превращение их в зрелые T-лимфоциты. Часть созревающих T-лимфоцитов направлены против собственных антигенов. В тимусе эти T-лимфоциты погибают. Кроме того, тимус вырабатывает ряд гормонов (например, тимозин), которые регулируют дифференцировку и функции T-лимфоцитов.

 

Б. Периферические органы иммунной системы

— это лимфоузлы, селезенка, лимфатические фолликулы ЖКТ. Эти органы связаны между собой кровеносными и лимфатическими сосудами. Перемещаясь
по этим сосудам, лимфоциты получают информацию об антигене и передают ее во все органы иммунной системы.

1. Лимфоузлы — периферические органы иммунной системы, расположенные по ходу лимфатических сосудов. Они задерживают антигены и предотвращают их распространение. Строение лимфоузла показано на рис.

Строма лимфоузла образована рыхлой соединительной тканью, в его паренхиме различают корковое и мозговое вещество. Корковое вещество — B-зависимая зона — содержит лимфатические фолликулы, состоящие в
основном из B-лимфоцитов. T-лимфоциты расположены преимущественно в паракортикальной — T-зависимой — зоне.

 

2. Селезенка задерживает и уничтожает антигены, циркулирующие в крови. Лимфоидная ткань селезенки представлена островками белой пульпы, которые, подобно лимфоузлам, имеют фолликулярное строение и разделены на B- и T-зависимые зоны.

 

3. Неинкапсулированная лимфоидная ткань слизистых оболочек — представлена глоточным лимфоидным кольцомПирогова, пейеровыми бляшками тонкой кишки, лимфоидными фолликулами аппендикса, а также лимфоиднойтканью слизистых оболочек желудка и кишечника, бронхов и бронхиол, слизистыхоболочек мочеполовой системы и всех остальных слизистых оболочек. Большое количество лимфоцитов находится также в собственной пластинке слизистой и среди клеток эпителия тонкой и толстой кишки. Лимфатические фолликулы также разделены на B- и T-зависимые зоны.

 

II. Клетки иммунной системы

А. Лимфоциты

обладают уникальным свойством — способностью распознавать антиген. Они делятся на B-, T-лимфоциты и нулевые клетки. Под световым микроскопом все лимфоциты выглядят одинаково, но их можно отличить друг от друга по антигенам клеточной поверхности и функциям. T-лимфоциты составляют 70—80%, а B-лимфоциты — 10—15% лимфоцитов крови. Оставшиеся лимфоциты называются нулевыми клетками. Антигены клеточной поверхности лимфоцитов можно выявить с помощью моноклональных антител, меченных флюоресцентными красителями. Источниками моноклональных антител служат гибридомы, получаемые при слиянии миеломных клеток с плазматическими. Гибридомы способны к неограниченному делению и выработке антител, специфичных к определенному антигену. Поскольку набор антигенов клеточной поверхности лимфоцитов зависит не только от типа и стадии дифференцировки клеток, но и от их функционального состояния, с помощью моноклональных антител можно не только различить разные лимфоциты, но и отличить покоящиеся клетки от активированных. Антигены клеточной поверхности, выявляемые с помощью моноклональных антител,принято называть кластерами дифференцировки и обозначать CD. CD нумеруются по мере их выявления.

Популяции и субпопуляции лимфоцитов. B-лимфоциты способны вырабатывать антитела к разным антигенам и являются основными эффекторами гуморального иммунитета. От других клеток их можно отличить по наличию иммуноглобулинов на клеточной мембране. T-лимфоциты участвуют в реакциях клеточного иммунитета: аллергических реакциях замедленного типа, реакции отторжения трансплантата и других, обеспечивают противоопухолевый иммунитет. Популяция T-лимфоцитов делится на две субпопуляции: лимфоциты CD4 — T-хелперы и лимфоциты CD8 — цитотоксические T-лимфоциты. Помимо этого существуют 3 типа T-хелперов: Th1, Th2 и Th3.

Основные биологические эффекты некоторых цитокинов приведены в табл. 1.3.

Нулевые клетки имеют ряд морфологических особенностей: они несколько крупнее B- и T-лимфоцитов, имеют бобовидное ядро, в их цитоплазме много азурофильных гранул. Другое название нулевых клеток — большие гранулярные лимфоциты. По функциональным характеристикам нулевые клетки отличаются от B- и T-лимфоцитов тем, что распознают антиген без ограничения по HLA и не образуют клетки памяти. Одна из разновидностей нулевых клеток — NK-лимфоциты. На их поверхности есть рецепторы к Fc-фрагменту IgG, благодаря чему они могут присоединяться к покрытым антителами клеткам-мишеням и разрушать их. Это явление получило название антителозависимой клеточной цитотоксичности. NK-лимфоциты могут разрушать клетки-мишени, например опухолевые или инфицированные вирусами, и без участия антител.

Б. Фагоциты

— макрофаги, моноциты, гранулоциты — мигрируют в очаг
воспаления, проникая в ткани сквозь стенки капилляров, поглощают и переваривают антиген.

1. Макрофаги и моноциты. Клетки — предшественницы макрофагов — моноциты, выйдя из костного мозга, в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна — они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена T-лимфоцитам.

Макрофаги вырабатывают ферменты, некоторые белки сыворотки, кислородные радикалы, простагландины и лейкотриены, цитокины (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухолей и другие). Предшественниками клеток Лангерганса, клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена, также являются моноциты. В отличие от B- и T-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена.

2. Нейтрофилы. Основная функция этих клеток — фагоцитоз. Действие
нейтрофилов, как и макрофагов, неспецифично.

3. Эозинофилы играют важную роль в защите от гельминтов и простейших. По свойствам эозинофилы сходны с нейтрофилами, но обладают меньшей фагоцитарной активностью. Считается, что в норме эозинофилы угнетают воспаление. Однако при бронхиальной астме эти клетки начинают вырабатывать медиаторы воспаления — главный основный белок, нейротоксин эозинофилов, катионный белок эозинофилов, лизофосфолипазу, — вызывающие повреждение эпителия дыхательных путей.

В. Базофилы и тучные клетки

секретируют медиаторы — гистамин, лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов, — которые повышают проницаемость сосудов и участвуют в воспалении.
Базофилы циркулируют в крови, время их жизни составляет всего несколько суток. Тучные клетки, которых значительно больше, чем базофилов, находятся в тканях. Базофилы и тучные клетки несут на своей поверхности рецепторы IgE и играют важнейшую роль в аллергических реакциях немедленного типа.